Amantadine - Amantadine
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| Donnée clinique | |
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| Appellations commerciales | Gocovri, Symadine, Symmetrel, autres |
| Autres noms | 1-Adamantylamine |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682064 |
| Données de licence | |
Catégorie grossesse |
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| Voies d' administration |
Par la bouche |
| code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 86-90% |
| Liaison protéique | 67% |
| Métabolisme | Minimal (principalement aux métabolites d'acétyle) |
| Demi-vie d' élimination | 10-31 heures |
| Excrétion | Urine |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Banque de médicaments | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.011.092 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 10 H 17 N |
| Masse molaire | 151,253 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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| (Vérifier) | |
L'amantadine , vendue entre autres sous le nom de marque Gocovri , est un médicament utilisé pour traiter la dyskinésie associée au parkinsonisme et à la grippe causée par le virus de l'influenza de type A , bien que son utilisation pour ce dernier ne soit plus recommandée en raison d'une pharmacorésistance généralisée . Il agit comme un antagoniste nicotinique , un agoniste de la dopamine et un antagoniste NMDA non compétitif . Le mécanisme d'action antiviral est l'antagonisme du canal à protons A M2 de l'influenzavirus , qui empêche la fuite endosomale (c'est-à-dire la libération de matériel génétique viral dans le cytoplasme de l'hôte).
L' amantadine a été utilisé pour le traitement de la grippe A . Après que les propriétés antivirales aient été initialement signalées en 1963, l'amantadine a reçu l'approbation pour la prophylaxie contre le virus de la grippe A en 1976. Cependant, les virus de la grippe résistants à l'amantadine ont été signalés pour la première fois lors de l'épidémie de grippe A de 1980 et la fréquence de la résistance a continué d'augmenter jusqu'au début des années 2000. Actuellement, l'amantadine n'est plus recommandée pour le traitement de la grippe A en raison d'un niveau élevé de résistance à l'amantadine parmi les virus grippaux A en circulation. En 1973, la FDA a approuvé l'amantadine pour une utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson. En 2017, la formulation à libération prolongée a été approuvée pour une utilisation dans le traitement de la dyskinésie induite par la lévodopa . Les utilisations hors indication comprennent l'amélioration de la fatigue dans la sclérose en plaques et l'accélération du taux de récupération fonctionnelle et d'éveil suite à une lésion cérébrale .
L'amantadine a un profil d'effets secondaires légers. Les effets secondaires neurologiques courants comprennent la somnolence, des étourdissements, des étourdissements et de la confusion. En raison de ses effets sur le système nerveux central, il ne doit pas être associé à d'autres stimulants du SNC ou à des médicaments anticholinergiques . L'amantadine est contre-indiquée chez les personnes atteintes d' insuffisance rénale terminale , étant donné que le médicament est éliminé par les reins. Il doit également être pris avec prudence chez les personnes présentant une hypertrophie de la prostate ou un glaucome , en raison de ses effets anticholinergiques. Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués pendant la prise d'amantadine, car ils peuvent limiter l'efficacité du vaccin administré.
Structure chimique
L'amantadine (noms de marque Gocovri, Symadine et Symmetrel) est le composé organique 1-adamantylamine ou 1-aminoadamantane , qui consiste en un squelette en adamantane avec un groupe amino substitué à l'une des quatre positions méthyne . La rimantadine est un dérivé d'adamantane étroitement apparenté aux propriétés biologiques similaires; les deux ciblent le canal protonique M2 du virus de la grippe A .
Mécanisme d'action
la maladie de Parkinson
Le mécanisme de son effet antiparkinsonien est mal compris. L' amantadine est un faible antagoniste du récepteur du glutamate de type NMDA , augmente la libération de dopamine et bloque la recapture de la dopamine . L'amantadine n'inhibe probablement pas l'enzyme monoamine oxydase (MAO). De plus, le médicament a de nombreux effets sur le cerveau, notamment la libération de dopamine et de noradrénaline par les terminaisons nerveuses. Il semble être un anticholinergique (en particulier au niveau des récepteurs nicotiniques alpha-7 ) comme la mémantine pharmaceutique similaire .
En 2004, il a été découvert que l'amantadine et la mémantine se lient et agissent comme des agonistes du récepteur σ 1 (K i = 7,44 M et 2,60 M, respectivement), et que l'activation du récepteur σ 1 est impliquée dans les effets dopaminergiques de l'amantadine à des concentrations thérapeutiquement pertinentes. Ces résultats peuvent également s'étendre aux autres adamantanes tels que l' adapromine , la rimantadine et le bromantane , et pourraient expliquer les effets de type psychostimulant de cette famille de composés.
Grippe
Les mécanismes des effets antiviraux et antiparkinsoniens de l'amantadine ne sont pas liés. L'amantadine cible la protéine du canal ionique de la grippe A M2. La fonction de la protéine M2 est de permettre au virus intracellulaire de se répliquer (M2 fonctionne également comme un canal de protons pour que les ions hydrogène pénètrent dans la vésicule) et d' exocytoser les protéines virales nouvellement formées vers l'espace extracellulaire (excrétion virale). En bloquant le canal M2, le virus est incapable de se répliquer en raison d'une altération de la réplication, de la synthèse des protéines et de l'exocytose.
L'amantadine et la rimantadine fonctionnent d'une manière mécaniquement identique, entrant dans le tonneau du canal tétramère M 2 et bloquant la fonction des pores, c'est-à-dire la translocation des protons.
La résistance à la classe de médicaments est une conséquence de mutations des résidus d' acides aminés qui tapissent les pores du canal, empêchant à la fois l'amantadine et la rimantadine de se lier et inhibant le canal de leur manière habituelle.
Pharmacocinétique
L'amantadine est bien absorbée par voie orale. Le début d'action est généralement dans les 48 heures lorsqu'il est utilisé pour les syndromes parkinsoniens , y compris la dyskinésie. À mesure que les concentrations plasmatiques d'amantadine augmentent, le risque de toxicité augmente.
La demi-vie d'élimination est en moyenne de huit jours chez les patients atteints d' insuffisance rénale terminale . L'amantadine n'est que très peu éliminée par hémodialyse .
L'amantadine est métabolisée dans une faible mesure (5 à 15 %) par acétylation . Il est principalement excrété (90 %) sous forme inchangée dans les urines par excrétion rénale .
Utilisations médicales
la maladie de Parkinson
L'amantadine est utilisée pour traiter la dyskinésie liée à la maladie de Parkinson et les syndromes de parkinsonisme induits par les médicaments. L'amantadine peut être utilisée seule ou en association avec un autre médicament anti-Parkinson ou anticholinergique . Les symptômes spécifiques ciblés par le traitement à l'amantadine sont la dyskinésie et la rigidité. La formulation d'amantadine à libération prolongée est couramment utilisée pour traiter les dyskinésies chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant un traitement par lévodopa .
Une revue Cochrane de 2003 a conclu que les preuves prouvaient de manière inadéquate l'innocuité ou l'efficacité de l'amantadine pour traiter la dyskinésie.
L' Organisation mondiale de la santé en 2008, a signalé que l'amantadine n'est pas efficace en tant que thérapie parkinsonienne autonome. L'amantadine a été recommandée en association avec la lévodopa.
Grippe A
L'amantadine n'est plus recommandée pour le traitement ou la prophylaxie de la grippe A aux États-Unis. L'amantadine n'a aucun effet sur la prévention ou le traitement des infections grippales B. Les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis ont découvert que 100 % des échantillons saisonniers de grippe H3N2 et de grippe pandémique 2009 étaient résistants aux adamantanes (amantadine et rimantadine) au cours de la saison grippale 2008-2009.
Les directives du CDC ont été mises à jour pour recommander uniquement les inhibiteurs de la neuraminidase pour le traitement et la prophylaxie de la grippe. Le CDC déconseille actuellement l'amantadine et la rimantadine pour traiter les infections grippales A.
De même, le rapport de virologie 2011 de l'Organisation mondiale de la santé a montré que tous les virus de la grippe A H1N1 testés étaient résistants à l'amantadine. Les directives actuelles de l'OMS déconseillent l'utilisation d'inhibiteurs M2 pour la grippe A. Le taux élevé et continu de résistance observé dans les tests de laboratoire de la grippe A a réduit la priorité des tests de résistance M2.
Une revue Cochrane de 2014 n'a trouvé aucune preuve de l'efficacité ou de l'innocuité de l'amantadine utilisée pour la prévention ou le traitement de la grippe A.
Effets secondaires extra-pyramidaux
Une formulation à libération prolongée est utilisée pour traiter la dyskinésie induite par la lévodopa chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. L'OMS recommande l'utilisation de l'amantadine comme thérapie combinée pour réduire les effets secondaires de la lévodopa.
Utilisations hors AMM
La fatigue dans la sclérose en plaques
L'amantadine, avec le modafinil et le méthylphénidate , sont les médicaments les plus couramment utilisés pour le traitement de la fatigue liée à la sclérose en plaques (SEP) en pratique clinique. Une revue de la littérature Cochrane en 2007 a conclu qu'il n'y avait aucune preuve globale soutenant l'utilisation de l'amantadine dans le traitement de la fatigue chez les patients atteints de SEP. Une revue de suivi Cochrane de 2012 a indiqué qu'il pourrait y avoir une certaine amélioration de la fatigue induite par l'amantadine chez certaines personnes atteintes de SEP. Malgré plusieurs essais contrôlés qui ont également démontré des améliorations dans les évaluations subjectives et objectives de la fatigue, il n'y a pas de conclusion définitive concernant son efficacité.
Les directives de consensus de la Société allemande de la sclérose en plaques (GMSS) en 2006 indiquent que l'amantadine produit une amélioration modérée de la fatigue subjective, de la résolution de problèmes, de la mémoire et de la concentration. Ainsi, les directives GMSS recommandent fortement l'utilisation de l'amantadine dans la fatigue liée à la SEP.
Sensibilisation chez les patients présentant des troubles de la conscience
Les troubles de la conscience (DoC) comprennent le coma , l' état végétatif (VS) et l'état de conscience minimale (MCS). Il a été démontré que l'amantadine augmente le taux d'émergence d'un MCS, défini par une démonstration cohérente de la communication interactive et de l'utilisation objective fonctionnelle. Chez les patients ayant subi un traumatisme crânien dans l' unité de soins intensifs , il a également été démontré dans divers essais contrôlés randomisés que l'amantadine augmente le taux de récupération fonctionnelle et d'éveil, en particulier dans la période suivant immédiatement une blessure. Il existe également des rapports d'amélioration significative de la conscience chez les patients traités pour des cas non traumatiques de DoC, comme dans le cas d'une hémorragie sous-arachnoïdienne , d' une hémorragie cérébrale et d'une encéphalopathie hypoxique . En 2018, l' American Academy of Neurology (AAN) a mis à jour les directives de traitement sur l'utilisation de l'amantadine pour les patients avec une DoC prolongée, recommandant l'utilisation d'amantadine (100-200 mg bid) pour les adultes avec DoC 4 à 16 semaines après la blessure pour soutenir le fonctionnement fonctionnel précoce. récupération et réduire le handicap.
Neuroplasticité et récupération fonctionnelle globale chez les patients atteints de lésions cérébrales
Dans diverses études, il a été démontré que l' amantadine et la mémantine accélèrent le taux de récupération d'une lésion cérébrale. La fenêtre limitée dans le temps suivant une lésion cérébrale est caractérisée par la neuroplasticité , ou la capacité des neurones du cerveau à s'adapter et à compenser après une lésion. Ainsi, les physiatres mettront souvent les patients sous amantadine dès que les déficiences seront reconnues. Il existe également des rapports de cas montrant une amélioration de la récupération fonctionnelle avec un traitement à l'amantadine survenant des années après la lésion cérébrale initiale. Il n'y a pas suffisamment de preuves pour déterminer si les gains fonctionnels sont le résultat d'effets par les voies de la dopamine ou de la noradrénaline . Certains patients peuvent bénéficier d'une stimulation directe de la dopamine avec l'amantadine, tandis que d'autres peuvent bénéficier davantage d'autres stimulants qui agissent davantage sur la voie de la noradrénaline, tels que le méthylphénidate . On ne sait pas si le traitement à l'amantadine améliore les résultats à long terme ou accélère simplement la récupération. Néanmoins, l'accélération du rétablissement induite par l'amantadine réduit le fardeau de l'invalidité, diminue les coûts des soins de santé et minimise les facteurs de stress psychosociaux chez les patients.
Effets indésirables
L'amantadine est généralement bien tolérée et a un profil d'effets secondaires légers.
Neurologique
Les effets secondaires comprennent la somnolence (surtout au volant), des étourdissements, des chutes et des étourdissements. Les patients sous Amantadine doivent éviter l'association avec d'autres agents dépresseurs du système nerveux central (SNC), tels que l'alcool. Une consommation excessive d'alcool peut augmenter le potentiel d'effets sur le SNC tels que des étourdissements, de la confusion et des étourdissements.
Les effets indésirables graves rares incluent le syndrome malin des neuroleptiques , la dépression, les convulsions, la psychose et les idées suicidaires. Il a également été associé à des actions désinhibées (jeu, activité sexuelle, dépenses, autres dépendances) et à une diminution du contrôle des compulsions.
Cardiovasculaire
L'amantadine peut provoquer une hypotension orthostatique, une syncope et un œdème périphérique.
Gastro-intestinal
L'amantadine a également été associée à la sécheresse buccale et à la constipation.
Peau
De rares cas d'éruptions cutanées, tels que le syndrome de Stevens-Johnson et le liveo réticulaire, ont également été rapportés chez des patients traités par Amantadine.
Grossesse et allaitement
L'amantadine appartient à la catégorie C de la Food and Drug Administration pour la grossesse. Des effets tératogènes ont été observés chez l'homme (rapports de cas) et des études de reproduction animale. L'amantadine peut également être présente dans le lait maternel et altérer négativement la production ou l'excrétion du lait maternel. La décision d'allaiter pendant le traitement à l'amantadine doit tenir compte du risque d'exposition du nourrisson, des avantages de l'allaitement et des avantages du médicament pour la mère.
Interactions
L'amantadine peut affecter le système nerveux central en raison de ses propriétés dopaminergiques et anticholinergiques. Les mécanismes d'action ne sont pas entièrement connus. En raison des effets sur le SNC, la prudence est de mise lors de la prescription d'autres stimulants du SNC ou anticholinergiques. Ainsi, l'utilisation concomitante d'alcool avec l'amantadine n'est pas recommandée en raison des effets dépresseurs accrus du SNC. De plus, les médicaments anti-dopaminergiques tels que le métoclopramide et les antipsychotiques typiques doivent être évités. Ces interactions sont probablement liées à des mécanismes d'action dopaminergiques opposés, qui inhibent les effets anti-parkinsoniens de l'amantadine.
Contre-indications
L'amantadine est contre - indiquée chez les personnes atteintes d' insuffisance rénale terminale . Le médicament est éliminé par voie rénale.
L'amantadine peut avoir des effets secondaires anticholinergiques . Ainsi, les patients présentant une hypertrophie de la prostate ou un glaucome doivent utiliser avec prudence.
Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués pendant la prise d'amantadine. Il est possible que l'amantadine inhibe la réplication virale et réduise l'efficacité des vaccins administrés. La Food and Drug Administration des États -Unis recommande d'éviter l'amantadine pendant deux semaines avant l'administration du vaccin et 48 heures après.
Histoire
Grippe A
Les propriétés antivirales ont été signalées pour la première fois en 1963 à l'hôpital de l'Université de l'Illinois à Chicago. Dans cette étude d'essai sur l'amantadine, des étudiants bénévoles ont été exposés à un défi viral. Le groupe qui a reçu de l'amantadine (100 milligrammes 18 heures avant la provocation virale) avait moins d'infections grippales asiatiques que le groupe placebo . L'amantadine a reçu l'approbation pour le traitement du virus de la grippe A chez les adultes en 1976. Elle a été utilisée pour la première fois en Allemagne de l'Ouest en 1966. L'amantadine a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis en octobre 1968, en tant qu'agent prophylactique contre la grippe asiatique (H2N2) et a reçu l'approbation pour une utilisation prophylactique pour la grippe A en 1976.
Au cours de l'épidémie de grippe A de 1980, les premiers virus grippaux résistants à l'amantadine ont été signalés. La fréquence de la résistance à l'amantadine parmi les virus de la grippe A ( H3N2 ) de 1991 et 1995 était aussi faible que 0,8 %. En 2004, la fréquence de résistance est passée à 12,3%. Un an plus tard, la résistance augmente considérablement pour atteindre 96 %, 72 % et 14,5 % en Chine, en Corée du Sud et aux États-Unis, respectivement. En 2006, 90,6 % des souches H3N2 et 15,6 % des souches H1N1 étaient résistantes à l'amantadine. Une majorité des isolats H3N2 résistants à l'amantadine (98,2 %) se sont avérés contenir une mutation S31N dans le domaine transmembranaire M2 qui confère une résistance à l'amantadine. Actuellement, la résistance à l' adamantane est élevée parmi les virus grippaux A en circulation. Ainsi, ils ne sont plus recommandés pour le traitement de la grippe A.
la maladie de Parkinson
Une découverte fortuite en 1969 a incité des enquêtes sur l'efficacité de l'amantadine pour traiter les symptômes de la maladie de Parkinson . Une femme atteinte de la maladie de Parkinson s'est vu prescrire de l'amantadine pour traiter son infection grippale et a signalé une amélioration de la rigidité de la roue dentée et des tremblements. Elle a également signalé que ses symptômes se sont aggravés après avoir terminé le traitement à l'amantadine. Le rapport de cas publié n'a été initialement corroboré par aucun autre cas par la littérature médicale ou les données du fabricant. Une équipe de chercheurs a examiné un groupe de dix patients atteints de la maladie de Parkinson et leur a administré de l'amantadine. Sept des dix patients ont montré une amélioration, ce qui était une preuve convaincante de la nécessité d'un essai clinique, qui comprenait 163 patients atteints de la maladie de Parkinson et 66% ont connu une réduction subjective ou objective des symptômes avec une dose quotidienne maximale de 200 mg. Des études supplémentaires ont suivi les patients pendant des périodes plus longues et dans différentes combinaisons de médicaments neurologiques. Il s'est avéré qu'il s'agissait d'un médicament sûr qui pouvait être utilisé sur de longues périodes avec peu d'effets secondaires en monothérapie ou en association avec la L-dopa ou des médicaments anticholinergiques. En avril 1973, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l'utilisation de l'amantadine dans le traitement de la maladie de Parkinson.
En 2017, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l'utilisation d'amantadine dans une formulation à libération prolongée pour le traitement de la dyskinésie , un effet indésirable de la lévodopa chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Mauvais usage vétérinaire
En 2005, les aviculteurs chinois auraient utilisé l'amantadine pour protéger les oiseaux contre la grippe aviaire . Dans les pays occidentaux et selon les réglementations internationales sur l'élevage, l'amantadine est approuvée uniquement pour une utilisation chez l'homme. Les poulets en Chine ont reçu environ 2,6 milliards de doses d'amantadine. Les souches de grippe aviaire ( H5N1 ) en Chine et en Asie du Sud-Est sont désormais résistantes à l'amantadine, bien que les souches circulant ailleurs semblent encore être sensibles. Si des souches du virus résistantes à l'amantadine se propagent, les médicaments de choix dans une épidémie de grippe aviaire seront probablement limités aux inhibiteurs de la neuraminidase oseltamivir et zanamivir qui bloquent l'action de l' enzyme neuraminidase virale à la surface des particules du virus de la grippe. Cependant, il y a une incidence croissante de résistance à l'oseltamivir dans les souches grippales circulantes (p. ex., H1N1 ), soulignant le besoin de nouvelles thérapies antigrippales.
En septembre 2015, la Food and Drug Administration des États-Unis a annoncé le rappel des friandises pour chiens Dingo Chip Twists « Poulet au milieu » parce que le produit a le potentiel d'être contaminé par l'amantadine.
Voir également
Les références
Liens externes
- "Amantadine" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.
- "Chlorhydrate d'amantadine" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.