Biochimie de l'arsenic - Arsenic biochemistry

S-Adénosylméthionine , une source de groupes méthyle dans de nombreux composés biogéniques de l'arsenic

La biochimie de l'arsenic fait référence aux processus biochimiques qui peuvent utiliser l' arsenic ou ses composés, tels que l' arséniate . L'arsenic est un élément modérément abondant dans la croûte terrestre , et bien que de nombreux composés de l'arsenic soient souvent considérés comme hautement toxiques pour la plupart des organismes vivants , une grande variété de composés organoarsenicaux sont produits biologiquement et divers composés d'arsenic organiques et inorganiques sont métabolisés par de nombreux organismes . Ce schéma est général pour d'autres éléments apparentés, y compris le sélénium , qui peuvent présenter des effets à la fois bénéfiques et délétères. La biochimie de l'arsenic est devenue d'actualité puisque de nombreux composés toxiques de l'arsenic se trouvent dans certains aquifères , affectant potentiellement plusieurs millions de personnes via des processus biochimiques.

Sources d'arsenic

Composés organoarsenicaux dans la nature

L'empoisonnement à l'arsenic est un problème mondial découlant de l'arsenic naturellement présent dans les eaux souterraines.

Les preuves que l'arsenic peut être un nutriment bénéfique à des niveaux de traces inférieurs au bruit de fond auquel les organismes vivants sont normalement exposés ont été examinées. Certains composés organoarsenicaux trouvés dans la nature sont l' arsénobétaïne et l'arsénocholine, tous deux présents dans de nombreux organismes marins. Certains nucléosides contenant de l'As (dérivés du sucre) sont également connus. Plusieurs de ces composés organoarsenicaux apparaissent via des processus de méthylation . Par exemple, la moisissure Scopulariopsis brevicaulis produit des quantités importantes de triméthylarsine si de l'arsenic inorganique est présent. L' arsénobétaïne, un composé organique, se trouve dans certains aliments marins tels que les poissons et les algues, ainsi que dans les champignons à des concentrations plus importantes. Dans des environnements propres, l'espèce de champignon comestible Cyanoboletus pulverulentus hyperaccumule l'arsenic à des concentrations atteignant même 1 300 mg/kg en poids sec ; l'acide cacodylique est le principal composé d'As. Une composition très inhabituelle de composés organoarsenicaux a été trouvée dans les truffes de cerf ( Elaphomyces spp.). L'apport moyen d'une personne est d'environ 10 à 50 µg/jour. Des valeurs d'environ 1000 µg ne sont pas inhabituelles suite à la consommation de poisson ou de champignons ; cependant, il y a peu de danger à manger du poisson puisque ce composé d'arsenic est presque non toxique.

Une source topique d'arsenic sont les pigments verts autrefois populaires dans les papiers peints, par exemple le vert de Paris . Diverses maladies ont été imputées à ce composé, bien que sa toxicité ait été exagérée.

La triméthylarsine , autrefois connue sous le nom de gaz de Gosio, est un composé organoarsenic intensément malodorant qui est couramment produit par action microbienne sur des substrats d'arsenic inorganique.

Les composés d'arsenic (V) sont facilement réduits en arsenic (III) et auraient pu servir d'accepteur d'électrons sur la Terre primordiale. Les lacs qui contiennent une quantité substantielle d'arsenic inorganique dissous abritent un biote tolérant à l'arsenic .

Allégations incorrectes de la vie à base d'arsenic (substitution du phosphore)

Bien que le phosphate et l'arséniate soient structurellement similaires, rien n'indique que l'arsenic remplace le phosphore dans l' ADN ou l' ARN . Une expérience de 2010 impliquant la bactérie GFAJ-1 qui a fait cette affirmation a été réfutée en 2012.

Composés anthropiques de l'arsenic

Les sources anthropiques (artificielles) d'arsenic, comme les sources naturelles, sont principalement les oxydes d'arsenic et les anions associés. Les sources artificielles d'arsenic comprennent les déchets provenant du traitement des minéraux, des fermes porcines et avicoles. Par exemple, de nombreux minerais, en particulier les minéraux sulfurés , sont contaminés par l'arsenic, qui est libéré lors de la torréfaction (brûlage à l'air). Dans un tel traitement, l' arséniure est converti en trioxyde d'arsenic , qui est volatil à haute température et est libéré dans l'atmosphère. Les fermes avicoles et porcines font un usage intensif du composé organoarsenic roxarsone comme antibiotique dans les aliments pour animaux. Certains bois sont traités avec des arséniates de cuivre comme conservateur. Les mécanismes par lesquels ces sources affectent les organismes vivants « en aval » restent incertains mais sont probablement divers. Une voie couramment citée implique la méthylation .

L'acide monométhylé, l'acide méthanearsonique (CH 3 AsO(OH) 2 ), est un précurseur des fongicides (nom commercial Neoasozin) dans la culture du riz et du coton. Les dérivés de l'acide phénylarsonique (C 6 H 5 AsO(OH) 2 ) sont utilisés comme additifs alimentaires pour le bétail, notamment l' acide 4-hydroxy-3-nitrobenzénarsonique (3-NHPAA ou Roxarsone), l'acide uréidophénylarsonique et l'acide p- arsanilique . Ces applications sont controversées car elles introduisent des formes solubles d'arsenic dans l'environnement.

Médicaments à base d'arsenic

Malgré, ou peut-être à cause de sa toxicité connue de longue date, les potions et médicaments contenant de l'arsenic ont une histoire en médecine et en charlatanisme qui se poursuit jusqu'au 21e siècle. À partir du début du XIXe siècle et jusqu'au XXe siècle, la solution de Fowler , une concoction toxique d' arsénite de sodium , a été vendue. Le composé organoarsenic Salvarsan a été le premier agent chimiothérapeutique synthétique , découvert par Paul Ehrlich . Le traitement, cependant, a conduit à de nombreux problèmes causant des complications de santé durables. Vers 1943, elle fut finalement remplacée par la pénicilline . Le médicament apparenté Melarsoprol est toujours utilisé contre la trypanosomose africaine tardive (maladie du sommeil), malgré sa toxicité élevée et ses effets secondaires potentiellement mortels.

Le trioxyde d'arsenic (As 2 O 3 ) inhibe la croissance cellulaire et induit l' apoptose (mort cellulaire programmée) dans certains types de cellules cancéreuses, qui sont normalement immortelles et peuvent se multiplier sans limite. En association avec l' acide rétinoïque tout trans , il est approuvé par la FDA comme traitement de première intention de la leucémie promyélocytaire .

Méthylation de l'arsenic

L'arsenic inorganique et ses composés, en entrant dans la chaîne alimentaire , sont progressivement métabolisés (détoxifiés) par un processus de méthylation . La méthylation se produit par une alternance de réactions de méthylation réductrice et oxydante, c'est-à-dire la réduction de l'arsenic pentavalent en arsenic trivalent suivie de l'ajout d'un groupe méthyle (CH 3 ).

Acide cacodylique , formé dans le foie après ingestion d'arsenic.

Chez les mammifères, la méthylation se produit dans le foie par les méthyltransférases , les produits étant le (CH 3 ) 2 AsOH ( acide diméthylarsineux ) et (CH 3 ) 2 As(O)OH ( acide diméthylarsinique ), qui ont les états d'oxydation As(III) et As(V), respectivement. Bien que le mécanisme de méthylation de l'arsenic chez l'homme n'ait pas été élucidé, la source de méthyle est la méthionine , ce qui suggère un rôle de la S-adénosyl méthionine . L'exposition à des doses toxiques débute lorsque la capacité de méthylation du foie est dépassée ou inhibée.

Il existe deux formes principales d'arsenic qui peuvent pénétrer dans l'organisme, l'arsenic (III) et l'arsenic (V). L'arsenic (III) pénètre dans les cellules par les aquaporines 7 et 9, qui sont un type d'aquaglycéroporine. Les composés d'arsenic (V) utilisent des transporteurs de phosphate pour pénétrer dans les cellules. L'arsenic (V) peut être converti en arsenic (III) par l'enzyme purine nucléoside phosphorylase . Ceci est classé comme une étape de bioactivation, car bien que l'arsenic (III) soit plus toxique, il est plus facilement méthylé.

Il existe deux voies par lesquelles les composés inorganiques de l'arsenic sont méthylés. La première voie utilise l'arsenic méthyltransférase Cyt19 pour méthyler l'arsenic (III) en un composé d'arsenic monométhylé (V). Ce composé est ensuite converti en un composé d'arsenic (III) monométhylé à l' aide de la glutathion S-transférase oméga-1 ( GSTO1 ). Le composé d'arsenic (V) monométhylé peut ensuite être à nouveau méthylé par l'arsenic méthyltransférase Cyt19, qui forme un composé diméthyl arsenic (V), qui peut être converti en un composé diméthyl arsenic (III) par la glutathion S-transférase oméga-1 ( GTSO1). L'autre voie utilise le glutathion (GSH) pour se conjuguer avec l'arsenic (III) pour former un complexe arsenic (GS) 3 . Ce complexe peut former un complexe GS d'arsenic (III) monométhylé, en utilisant l'arsenic méthyltransférase Cyt19, et ce complexe GS monométhylé est en équilibre avec l'arsenic monométhylé (III). L'arsenic méthyltransférase Cyt19 peut méthyler le complexe une fois de plus, ce qui forme un complexe GS d'arsenic diméthylé, qui est en équilibre avec un complexe d'arsenic diméthyle (III). Les deux composés d'arsenic monométhylés et diméthylés peuvent être facilement excrétés dans l'urine. Cependant, le composé monométhylé s'est avéré plus réactif et plus toxique que les composés inorganiques de l'arsenic pour les hépatocytes humains (foie), les kératinocytes de la peau et les cellules épithéliales bronchiques (poumons).

Des études sur des animaux de laboratoire et des humains montrent que l'arsenic inorganique et les métabolites méthylés traversent le placenta jusqu'au fœtus , cependant, il existe des preuves que la méthylation est augmentée pendant la grossesse et qu'elle pourrait être hautement protectrice pour l'organisme en développement.

La méthylation enzymatique de l'arsenic est un processus de détoxification ; il peut être méthylé en méthylarsénite, diméthylarsénite ou triméthylarsénite, tous trivalents. La méthylation est catalysée par l'arsenic méthyltransférase (AS3MT) chez les mammifères, qui transfère un groupe méthyle sur le cofacteur S-adénométhionine (SAM) à l'arsenic (III). Un orthologue de l'AS3MT se trouve dans les bactéries et s'appelle CmArsM. Cette enzyme a été testée dans trois états (sans ligand, lié à l'arsenic (III) et lié au SAM). Les sites de liaison à l'arsenic (III) utilisent généralement des groupes thiol de résidus cysteine. La catalyse implique des thiolates de Cys72, Cys174 et Cys224. Dans une réaction SN2, la charge positive sur l'atome de soufre SAM tire l'électron de liaison du carbone du groupe méthyle, qui interagit avec la paire isolée d'arsenic pour former une liaison As−C, laissant SAH.

Excrétion

Chez l'homme, la principale voie d'excrétion de la plupart des composés de l'arsenic est l' urine . La demi-vie biologique de l'arsenic inorganique est d'environ 4 jours, mais elle est légèrement plus courte après exposition à l'arséniate qu'à l'arsénite. Les principaux métabolites excrétés dans l'urine des humains exposés à l' arsenic inorganique sont mono- et diméthylé acides arsenic , ainsi que de l' arsenic inorganique métabolisé.

La biotransformation de l'arsenic pour l'excrétion se fait principalement par la voie du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 ( Nrf2 ). Dans des conditions normales, le Nrf2 est lié à la protéine 1 associée à l'ECH de type Kelch ( Keap1 ) sous sa forme inactive. Avec l'absorption d'arsenic dans les cellules et les réactions subséquentes qui entraînent la production d' espèces réactives de l'oxygène (ROS), le Nrf2 se délie et devient actif. Keap1 possède des fragments thiol réactifs qui se lient aux ROS ou aux espèces d'arsenic électrophiles telles que l'arsenic monométhylé (III) et induit la libération de Nrf2 qui traverse ensuite le cytoplasme jusqu'au noyau . Le Nrf2 active ensuite l'élément réactif antioxydant (ARE) ainsi que l'élément réactif électrophile (EpRE) qui contribuent tous deux à l'augmentation des protéines antioxydantes. L'hème oxygénase 1 ([HO-1]), la NAD(P)H-quinone oxydoréductase 1 (NQO1) et la γ-glutamylcystéine synthase (γGCS) qui agissent conjointement pour réduire les espèces oxydatives telles comme le peroxyde d'hydrogène pour diminuer le stress oxydatif sur la cellule. L'augmentation de γGCS provoque une production accrue d'arsénite triglutathionine (As(SG) 3 ), un produit d'addition important qui est absorbé par la protéine associée à plusieurs médicaments 1 ou 2 ( MRP1 ou MRP2 ) qui élimine l'arsenic de la cellule et dans la bile pendant excrétion. Cet adduit peut également se décomposer en arsenic inorganique.

Il convient de noter en particulier dans l'excrétion de l'arsenic les multiples étapes de méthylation qui peuvent augmenter la toxicité de l'arsenic en raison du fait que MMeAsIII est un puissant inhibiteur de la glutathion peroxydase, de la glutathion réductase, de la pyruvate déshydrogénase et de la thiorédoxine réductase.

Toxicité de l'arsenic

L'arsenic est une cause de mortalité dans le monde entier ; les problèmes associés comprennent les maladies cardiaques, respiratoires, gastro-intestinales, hépatiques, nerveuses et rénales.

L'arsenic interfère avec la longévité cellulaire par inhibition allostérique d'une enzyme métabolique essentielle, le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH), qui catalyse l'oxydation du pyruvate en acétyl-CoA par le NAD + . Lorsque l'enzyme est inhibée, le système énergétique de la cellule est perturbé, ce qui entraîne un épisode d' apoptose cellulaire . Biochimiquement, l'arsenic empêche l'utilisation de la thiamine, ce qui entraîne un tableau clinique ressemblant à une carence en thiamine . L'empoisonnement à l'arsenic peut augmenter les taux de lactate et entraîner une acidose lactique .

La génotoxicité implique l'inhibition de la réparation de l'ADN et de la méthylation de l'ADN. L' effet cancérigène de l'arsenic provient du stress oxydatif induit par l'arsenic. La toxicité élevée de l'arsenic a naturellement conduit au développement d'une variété de composés de l'arsenic comme armes chimiques , par exemple le chlorure de diméthylarsenic. Certains ont été employés comme agents de guerre chimique , en particulier pendant la Première Guerre mondiale . Cette menace a conduit à de nombreuses études sur les antidotes et à une connaissance approfondie de l'interaction des composés de l'arsenic avec les organismes vivants. L'un des résultats a été le développement d'antidotes tels que l'anti-Lewisite britannique . Beaucoup de ces antidotes exploitent l'affinité de l'As(III) pour les ligands thiolates , qui convertissent les organoarsenicaux hautement toxiques en dérivés moins toxiques. Il est généralement admis que les arséniates se lient aux résidus de cystéine dans les protéines.

En revanche, l'oxyde d'arsenic est un médicament chimiothérapeutique approuvé et efficace pour le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire (LPA).

Toxicité des arsenicaux pentavalents

En raison de sa structure et de ses propriétés similaires, les métabolites de l'arsenic pentavalent sont capables de remplacer le groupe phosphate de nombreuses voies métaboliques. Le remplacement du phosphate par l'arséniate est initié lorsque l'arséniate réagit avec le glucose et le gluconate in vitro. Cette réaction génère du glucose-6-arséniate et du 6-arsénogluconate, qui agissent comme des analogues du glucose-6-phosphate et du 6-phosphogluconate. Au niveau du substrat, au cours de la glycolyse , le glucose-6-arséniate se lie en tant que substrat à la glucose-6-phosphate déshydrogénase et inhibe également l'hexokinase par rétroaction négative. Contrairement à l'importance du phosphate dans la glycolyse, la présence d'arséniate limite la génération d' ATP en formant un produit anhydride instable, par réaction avec le D-glycéraldéhyde-3-phosphate. L'anhydride 1-arsenato-3-phospho-D-glycérate généré s'hydrolyse facilement en raison de la longueur de liaison plus longue de l'As-O par rapport au PO. Au niveau mitochondrial, l'arséniate découple la synthèse d'ATP en se liant à l'ADP en présence de succinate , formant ainsi un composé instable qui entraîne finalement une diminution du gain net d'ATP. Les métabolites de l'arsénite (III), en revanche, ont un effet limité sur la production d'ATP dans les globules rouges.

Toxicité des arsenicaux trivalents

Les enzymes et les récepteurs qui contiennent des groupes fonctionnels thiol ou sulfhydryle sont activement ciblés par les métabolites de l'arsénite (III). Ces composés soufrés sont normalement le glutathion et l' acide aminé cystéine. Les dérivés de l'arsénite ont généralement une affinité de liaison plus élevée que les métabolites de l'arséniate. Ces liaisons restreignent l'activité de certaines voies métaboliques. Par exemple, la pyruvate déshydrogénase (PDH) est inhibée lorsque l'acide monométhylarsonique (MMA III ) cible le groupe thiol du cofacteur acide lipoïque. La PDH est un précurseur de l' acétyl-CoA , ainsi l'inhibition de la PDH limite finalement la production d'ATP dans la chaîne de transport d'électrons , ainsi que la production d' intermédiaires de la néoglucogenèse .

Stress oxydant

L'arsenic peut provoquer un stress oxydatif par la formation d' espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (RNS). Les espèces réactives de l'oxygène sont produites par l'enzyme NADPH oxydase , qui transfère les électrons du NADPH à l'oxygène, synthétisant un superoxyde , qui est un radical libre réactif. Ce superoxyde peut réagir pour former du peroxyde d'hydrogène et une espèce réactive de l'oxygène. L'enzyme NADPH oxydase est capable de générer des espèces oxygénées plus réactives en présence d'arsenic, car la sous-unité p22phax, responsable du transfert d'électrons, est régulée à la hausse par l'arsenic. Les espèces réactives de l'oxygène sont capables de stresser le réticulum endoplasmique , ce qui augmente la quantité de signaux de réponse protéique dépliés. Cela conduit à l'inflammation, à la prolifération cellulaire et finalement à la mort cellulaire. Un autre mécanisme dans lequel les espèces réactives de l'oxygène provoquent la mort cellulaire serait le réarrangement du cytosquelette , qui affecte les protéines contractiles.

Les espèces réactives de l'azote apparaissent une fois que les espèces réactives de l'oxygène détruisent les mitochondries . Cela conduit à la formation d'espèces azotées réactives, qui sont responsables d'endommager l' ADN lors d'un empoisonnement à l'arsenic. Les dommages mitochondriaux sont connus pour provoquer la libération d'espèces azotées réactives, en raison de la réaction entre les superoxydes et l'oxyde nitrique (NO). L'oxyde nitrique (NO) fait partie de la régulation cellulaire, y compris le métabolisme cellulaire , la croissance, la division et la mort. L'oxyde nitrique (NO) réagit avec les espèces réactives de l'oxygène pour former du peroxynitrite . En cas d'exposition chronique à l'arsenic, les niveaux d'oxyde nitrique sont épuisés, en raison des réactions de superoxyde. L'enzyme NO synthase (NOS) utilise la L-arginine pour former de l'oxyde nitrique, mais cette enzyme est inhibée par les composés d'arsenic (III) monométhylés.

Dommages à l'ADN

On rapporte que l'arsenic provoque des modifications de l' ADN telles que l' aneuploïdie , la formation de micronoyaux , des anomalies chromosomiques , des mutations par délétion , l'échange de chromatides sœurs et la réticulation de l'ADN avec des protéines. Il a été démontré que l'arsenic n'interagit pas directement avec l'ADN et qu'il est considéré comme un faible mutagène , mais qu'il contribue plutôt à la mutagénicité d'autres agents cancérigènes . Par exemple, une augmentation synergique de l'activité mutagène de l'arsenic avec la lumière UV a été observée dans des cellules humaines et d'autres mammifères après exposition des cellules traitées aux UV à l'arsenic. Une série d'observations expérimentales suggèrent que la génotoxicité de l'arsenic est principalement liée à la génération d' espèces réactives de l'oxygène (ROS) lors de sa biotransformation. La production de ROS est capable de générer des adduits d' ADN, des cassures de brins d'ADN, des réticulations et des aberrations chromosomiques. Les dommages oxydatifs sont causés par la modification des bases nucléiques de l'ADN , en particulier la 8-oxoguanine (8-OHdG) qui conduit à des mutations G:C à T:A. L'arsenic inorganique peut également provoquer une rupture des brins d'ADN, même à de faibles concentrations.

Inhibition de la réparation de l'ADN

L'inhibition des processus de réparation de l' ADN est considérée comme l'un des principaux mécanismes de génotoxicité de l'arsenic inorganique. La réparation par excision des nucléotides (NER) et la réparation par excision des bases (BER) sont les processus impliqués dans la réparation des dommages aux bases de l'ADN induits par les ROS après exposition à l'arsenic. En particulier, le mécanisme NER est la voie principale pour réparer les distorsions volumineuses dans la double hélice d'ADN, tandis que le mécanisme BER est principalement impliqué dans la réparation des cassures simple brin induites par les ROS, mais l'arsenic inorganique pourrait également réprimer le mécanisme BER.

Mécanismes neurodégénératifs

L'arsenic est très nocif pour le système immunitaire inné et adaptatif du corps. Lorsque la quantité de protéines dépliées et mal repliées dans le stress du réticulum endoplasmique est excessive, la réponse protéique dépliée (UPR) est activée pour augmenter l'activité de plusieurs récepteurs responsables de la restauration de l'homéostasie. L'enzyme 1 nécessitant de l'inositol (IRE1) et la protéine kinase ARN-like réticulum kinase endoplasmique (PERK) sont deux récepteurs qui limitent la vitesse de traduction. D'autre part, les protéines dépliées sont corrigées par la production de chaperons , qui sont induits par le facteur de transcription activateur 6 (ATF6). Si le nombre de protéines erronées augmente, un autre mécanisme est actif qui déclenche l' apoptose . L'arsenic a manifestement montré qu'il augmentait l'activité de ces capteurs protéiques.

Dysfonctionnement immunitaire

L'exposition à l'arsenic chez les jeunes enfants fausse le rapport des cellules T auxiliaires ( CD4 ) aux cellules T cytotoxiques ( CD8 ), qui sont responsables de l'immunodépression. De plus, l'arsenic augmente également le nombre de molécules inflammatoires sécrétées par les macrophages . La quantité excessive de granulocytes et de monocytes conduit à un état d'inflammation chronique, ce qui peut entraîner le développement d' un cancer .

Traitement de l'empoisonnement à l'arsenic

Il existe trois molécules qui servent d' agents chélateurs qui se lient à l'arsenic. Il s'agit de l'Anti-Lewisite britannique (BAL, Dimercaprol), du succimer ( DMSA ) et de l'Unithiol ( DMPS ).

Lorsque ces agents chélatent l' arsenic inorganique, il est converti en une forme organique d'arsenic car il est lié à l'agent chélatant organique. Les atomes de soufre des groupes thiol sont le site d'interaction avec l'arsenic. C'est parce que les groupes thiol sont nucléophiles tandis que les atomes d'arsenic sont électrophiles . Une fois liées à l'agent chélatant, les molécules peuvent être excrétées et, par conséquent, les atomes d'arsenic inorganique libres sont éliminés du corps.

D'autres agents chélateurs peuvent être utilisés, mais peuvent causer plus d'effets secondaires que l'Anti-Lewisite britannique (BAL, Dimercaprol), le succimer ( DMSA ) et ( DMPS ). Le DMPS et le DMSA ont également un index thérapeutique plus élevé que le BAL.

Ces médicaments sont efficaces pour les intoxications aiguës à l'arsenic, qui font référence aux effets instantanés causés par l'empoisonnement à l'arsenic. Par exemple, les maux de tête, les vomissements ou la transpiration sont quelques exemples courants d'effet instantané. En comparaison, des effets toxiques chroniques surviennent plus tard et de manière inattendue, tels que des dommages aux organes. Il est généralement trop tard pour les prévenir une fois qu'ils apparaissent. Par conséquent, des mesures doivent être prises dès que des effets toxiques aigus surviennent.

Voir également

Les références