Synthèse énantiosélective - Enantioselective synthesis

Dans la réaction de dihydroxylation Sharpless , la chiralité du produit peut être contrôlée par le " AD-mix " utilisé. Ceci est un exemple de synthèse énantiosélective utilisant l'induction asymétrique.

Clé : R L = plus grand substituant ; R M = substituant de taille moyenne ; R S = plus petit substituant
Deux énantiomères d'un acide aminé alpha générique

La synthèse énantiosélective , également appelée synthèse asymétrique , est une forme de synthèse chimique. Il est défini par l' IUPAC comme : une réaction chimique (ou séquence réactionnelle) dans laquelle un ou plusieurs nouveaux éléments de chiralité sont formés dans une molécule substrat et qui produit les produits stéréoisomères ( énantiomères ou diastéréoisomères ) en quantités inégales .

Plus simplement : c'est la synthèse d'un composé par une méthode qui favorise la formation d'un énantiomère ou d'un diastéréomère spécifique. Les énantiomères sont des stéréoisomères qui ont des configurations opposées à chaque centre chiral. Les diastéréoisomères sont des stéréoisomères qui diffèrent au niveau d'un ou plusieurs centres chiraux.

La synthèse énantiosélective est un processus clé de la chimie moderne et est particulièrement importante dans le domaine pharmaceutique , car les différents énantiomères ou diastéréoisomères d'une molécule ont souvent une activité biologique différente .

Aperçu

Un profil énergétique d'une réaction d'addition énantiosélective.

De nombreux éléments constitutifs des systèmes biologiques tels que les sucres et les acides aminés sont produits exclusivement sous forme d'un énantiomère . En conséquence, les systèmes vivants possèdent un degré élevé de chiralité chimique et réagiront souvent différemment avec les divers énantiomères d'un composé donné. Voici des exemples de cette sélectivité :

En tant que telle, la synthèse énantiosélective est d'une grande importance mais elle peut également être difficile à réaliser. Les énantiomères possèdent des enthalpies et des entropies identiques et devraient donc être produits en quantités égales par un processus non dirigé - conduisant à un mélange racémique . La synthèse énantiosélective peut être réalisée en utilisant une caractéristique chirale qui favorise la formation d'un énantiomère par rapport à un autre par des interactions à l' état de transition . Cette polarisation est connue sous le nom d' induction asymétrique et peut impliquer des caractéristiques chirales dans le substrat , le réactif , le catalyseur ou l'environnement et fonctionne en rendant l' énergie d'activation requise pour former un énantiomère inférieure à celle de l'énantiomère opposé.

L'énantiosélectivité est généralement déterminée par les vitesses relatives d'une étape d'énantiodifférenciation - le point auquel un réactif peut devenir l'un ou l'autre de deux produits énantiomères. La constante de vitesse , k , pour une réaction est fonction de l' énergie d'activation de la réaction, parfois appelée barrière énergétique , et dépend de la température. L'utilisation de l' énergie libre de Gibbs de la barrière énergétique, G *, signifie que les taux relatifs de résultats stéréochimiques opposés à une température donnée, T , sont :

Cette dépendance à la température signifie que la différence de vitesse, et donc l'énantiosélectivité, est plus grande à des températures plus basses. En conséquence, même de petites différences de barrière énergétique peuvent entraîner un effet notable.

ΔΔ G * (kcal) k 1/k 2 à 273 K k 1/k 2 à 298 K k 1/k 2 à 323 Ko)
1,0 6
.37 5
.46 4
.78
2.0 40
.6 29
.8 22
.9
3.0 259 162 109
4.0 1650 886 524
5.0 10500 4830 2510

Approches

Catalyse énantiosélective

La catalyse énantiosélective (connue traditionnellement sous le nom de catalyse asymétrique) est réalisée avec des catalyseurs chiraux , qui sont généralement des complexes de coordination chiraux . La catalyse est efficace pour une plus large gamme de transformations que toute autre méthode de synthèse énantiosélective. Les catalyseurs métalliques chiraux sont presque invariablement rendus chiraux en utilisant des ligands chiraux , cependant, il est possible de générer des complexes chiraux sur métal composés entièrement de ligands achiraux . La plupart des catalyseurs énantiosélectifs sont efficaces à de faibles rapports substrat/catalyseur. Compte tenu de leurs rendements élevés, ils sont souvent adaptés à la synthèse à l'échelle industrielle, même avec des catalyseurs coûteux. Un exemple polyvalent de synthèse énantiosélective est l'hydrogénation asymétrique , qui est utilisée pour réduire une grande variété de groupes fonctionnels .

Schéma d'hydrogénation asymétrique Noyori.png

La conception de nouveaux catalyseurs est très largement dominée par le développement de nouvelles classes de ligands . Certains ligands, souvent appelés « ligands privilégiés », se sont révélés efficaces dans une large gamme de réactions ; les exemples incluent BINOL , Salen et BOX . En général, cependant, peu de catalyseurs sont efficaces pour plus d'un type de réaction asymétrique. Par exemple, l' hydrogénation asymétrique de Noyori avec BINAP/Ru nécessite une -cétone, bien qu'un autre catalyseur, BINAP/diamine-Ru, élargisse le champ d'application aux ,β- alcènes et aux produits chimiques aromatiques .

Auxiliaires chiraux

Un auxiliaire chiral est un composé organique qui se couple au matériau de départ pour former un nouveau composé qui peut ensuite subir des réactions énantiosélectives par induction asymétrique intramoléculaire. A la fin de la réaction l'auxiliaire est éliminé, dans des conditions qui ne provoqueront pas de racémisation du produit. Il est généralement récupéré pour une utilisation future.

Régime général auxiliaire.png

Les auxiliaires chiraux doivent être utilisés en quantités stoechiométriques pour être efficaces et nécessitent des étapes synthétiques supplémentaires pour ajouter et retirer l'auxiliaire. Cependant, dans certains cas, la seule méthodologie stéréosélective disponible repose sur des auxiliaires chiraux et ces réactions ont tendance à être polyvalentes et très bien étudiées, permettant l'accès le plus rapide aux produits énantiomériquement purs. De plus, les produits des réactions dirigées auxiliaires sont des diastéréoisomères , ce qui permet leur séparation facile par des méthodes telles que la chromatographie sur colonne ou la cristallisation.

Biocatalyse

La biocatalyse utilise des composés biologiques, allant des enzymes isolées aux cellules vivantes, pour effectuer des transformations chimiques. Les avantages de ces réactifs incluent des ee et une spécificité de réactif très élevés , ainsi que des conditions de fonctionnement douces et un faible impact environnemental . Les biocatalyseurs sont plus couramment utilisés dans l'industrie que dans la recherche universitaire ; par exemple dans la production de statines . La spécificité élevée des réactifs peut cependant être un problème, car elle nécessite souvent qu'une large gamme de biocatalyseurs soit criblée avant qu'un réactif efficace ne soit trouvé.

Organocatalyse énantiosélective

L'organocatalyse fait référence à une forme de catalyse , où la vitesse d'une réaction chimique est augmentée par un composé organique constitué de carbone , d' hydrogène , de soufre et d'autres éléments non métalliques. Lorsque l'organocatalyseur est chiral , alors une synthèse énantiosélective peut être réalisée ; par exemple, un certain nombre de réactions de formation de liaisons carbone-carbone deviennent énantiosélectives en présence de proline, la réaction d'aldolisation étant un excellent exemple. L'organocatalyse utilise souvent des composés naturels et des amines secondaires comme catalyseurs chiraux ; ceux-ci sont peu coûteux et respectueux de l'environnement , car aucun métal n'est impliqué.

Synthèse de pool chiral

La synthèse chirale de pool est l'une des approches les plus simples et les plus anciennes pour la synthèse énantiosélective. Un matériau de départ chiral facilement disponible est manipulé par des réactions successives, utilisant souvent des réactifs achiraux, pour obtenir la molécule cible souhaitée. Cela peut répondre aux critères pour la synthèse énantiosélective quand une nouvelle espèce chiraux est créé, comme dans un S N réaction 2 .

Mécanisme de réaction SN2.png

La synthèse chirale du pool est particulièrement intéressante pour les molécules cibles ayant une chiralité similaire à celle d'un élément constitutif naturel relativement peu coûteux tel qu'un sucre ou un acide aminé . Cependant, le nombre de réactions possibles que la molécule peut subir est restreint et des voies de synthèse tortueuses peuvent être nécessaires (par exemple, synthèse totale d'Oseltamivir ). Cette approche nécessite également une quantité stoechiométrique du matériau de départ énantiopur , ce qui peut être coûteux s'il n'est pas d'origine naturelle.

Séparation et analyse des énantiomères

Les deux énantiomères d'une molécule possèdent les mêmes propriétés physiques (par exemple , point de fusion, point d' ébullition , polarité, etc.) et se comportent donc de manière identique. Par conséquent, ils vont migrer avec un R identique f en chromatographie sur couche mince et ont des temps de rétention identiques en HPLC et GC . Leurs spectres RMN et IR sont identiques.

Cela peut rendre très difficile de déterminer si un processus a produit un seul énantiomère (et surtout de quel énantiomère il s'agit) et rendre difficile la séparation des énantiomères d'une réaction qui n'a pas été énantiosélective à 100 %. Heureusement, les énantiomères se comportent différemment en présence d'autres matériaux chiraux et cela peut être exploité pour permettre leur séparation et leur analyse.

Les énantiomères ne migrent pas de manière identique sur les supports chromatographiques chiraux, tels que le quartz ou les supports standard qui ont été modifiés chiraux. Cela constitue la base de la chromatographie sur colonne chirale , qui peut être utilisée à petite échelle pour permettre l'analyse via GC et HPLC , ou à grande échelle pour séparer les matériaux impurs chiraux. Cependant, ce procédé peut nécessiter une grande quantité de matériau de garnissage chiral qui peut être coûteux. Une alternative courante consiste à utiliser un agent de dérivatisation chiral pour convertir les énantiomères en diastéréoisomères, à peu près de la même manière que les auxiliaires chiraux. Ceux-ci ont des propriétés physiques différentes et peuvent donc être séparés et analysés à l'aide de méthodes conventionnelles. Des agents de dérivation chiraux spéciaux appelés «agents de résolution chiraux» sont utilisés dans la spectroscopie RMN de stéréoisomères , ils impliquent généralement une coordination avec des complexes chiraux d' europium tels que Eu(fod) 3 et Eu(hfc) 3 .

La séparation et l'analyse des énantiomères constitutifs d'un médicament racémique ou de substances pharmaceutiques sont appelées analyse chirale . ou analyse énantiosélective. La technique la plus fréquemment utilisée pour effectuer une analyse chirale implique des procédures scientifiques de séparation, en particulier des méthodes chromatographiques chirales.

L' excès énantiomérique d'une substance peut également être déterminé en utilisant certaines méthodes optiques. La méthode la plus ancienne pour ce faire consiste à utiliser un polarimètre pour comparer le niveau de rotation optique du produit par rapport à une « norme » de composition connue. Il est également possible de réaliser une spectroscopie ultraviolet-visible de stéréoisomères en exploitant l' effet Cotton .

L' un des moyens les plus précis de déterminer la chiralité du composé est de déterminer la configuration absolue par cristallographie aux rayons X . Cependant, il s'agit d'un processus à forte intensité de main-d'œuvre qui nécessite la croissance d' un monocristal approprié .

Histoire

Création (1815-1905)

En 1815, le physicien français Jean-Baptiste Biot montra que certains produits chimiques pouvaient faire tourner le plan d'un faisceau de lumière polarisée, une propriété appelée activité optique . La nature de cette propriété est restée un mystère jusqu'en 1848, lorsque Louis Pasteur a proposé qu'elle avait une base moléculaire provenant d'une certaine forme de dissymétrie , le terme chiralité étant inventé par Lord Kelvin un an plus tard. L'origine de la chiralité elle-même a finalement été décrite en 1874, lorsque Jacobus Henricus van 't Hoff et Joseph Le Bel ont proposé indépendamment la géométrie tétraédrique du carbone. Les modèles structurels avant ce travail étaient bidimensionnels, et van 't Hoff et Le Bel ont théorisé que l'arrangement des groupes autour de ce tétraèdre pourrait dicter l'activité optique du composé résultant à travers ce qui est devenu connu sous le nom de Le Bel-van 't Règle de Hoff .

La décarboxylation énantiosélective catalysée par la brucine de Marckwald de l'acide 2-éthyl-2-méthyl malonique , entraînant un léger excès de la forme lévogyre du produit d'acide 2-méthylbutyrique.

En 1894, Hermann Emil Fischer esquisse le concept d' induction asymétrique ; dans lequel il a correctement attribué la formation sélective de D- glucose par les plantes à l'influence de substances optiquement actives dans la chlorophylle. Fischer a également réalisé avec succès ce qui serait maintenant considéré comme le premier exemple de synthèse énantiosélective, en allongeant de manière énantiosélective des sucres via un processus qui deviendrait finalement la synthèse de Kiliani-Fischer .

Brucine, un produit naturel alcaloïde apparenté à la strychnine , utilisé avec succès comme organocatalyseur par Marckwald en 1904.

La première synthèse chimique énantiosélective est le plus souvent attribuée à Willy Marckwald , Universität zu Berlin , pour une décarboxylation énantiosélective catalysée par la brucine de l' acide 2-éthyl-2-méthyl malonique signalée en 1904. Un léger excès de la forme lévogyre du produit de la réaction, l'acide 2-méthylbutyrique, a été produit; comme ce produit est également un produit naturel - par exemple, en tant que chaîne latérale de la lovastatine formée par sa diketide synthase (LovF) au cours de sa biosynthèse - ce résultat constitue la première synthèse totale enregistrée avec énantiosélectivité, ainsi que d'autres premières (comme le note Koskinen, première "exemple de catalyse asymétrique , sélection énantiotopique et organocatalyse "). Cette observation a aussi une signification historique, car à l'époque la synthèse énantiosélective ne pouvait être comprise qu'en termes de vitalisme . À l'époque, de nombreux chimistes éminents tels que Jöns Jacob Berzelius affirmaient que les composés naturels et artificiels étaient fondamentalement différents et que la chiralité était simplement une manifestation de la «force vitale» qui ne pouvait exister que dans les composés naturels. Contrairement à Fischer, Marckwald avait effectué une réaction énantiosélective sur un matériau de départ achiral et non naturel , bien qu'avec un organocatalyseur chiral (comme nous comprenons maintenant cette chimie).

Premiers travaux (1905-1965)

Le développement de la synthèse énantiosélective était initialement lent, en grande partie en raison de la gamme limitée de techniques disponibles pour leur séparation et leur analyse. Les diastéréomères possèdent des propriétés physiques différentes, permettant une séparation par des moyens conventionnels, mais à l'époque, les énantiomères ne pouvaient être séparés que par résolution spontanée (où les énantiomères se séparent lors de la cristallisation) ou par résolution cinétique (où un énantiomère est sélectivement détruit). Le seul outil pour analyser les énantiomères était l'activité optique à l' aide d'un polarimètre , une méthode qui ne fournit aucune donnée structurelle.

Ce n'est que dans les années 1950 que des progrès majeurs commencent réellement. Poussé en partie par des chimistes comme RB Woodward et Vladimir Prelog mais aussi par le développement de nouvelles techniques. Le premier d'entre eux était la cristallographie aux rayons X , qui a été utilisée pour déterminer la configuration absolue d'un composé organique par Johannes Bijvoet en 1951. La chromatographie chirale a été introduite un an plus tard par Dalgliesh, qui a utilisé la chromatographie sur papier pour séparer les acides aminés chiraux. Bien que Dalgliesh n'ait pas été le premier à observer de telles séparations, il a correctement attribué la séparation des énantiomères à la rétention différentielle par la cellulose chirale. Cela a été élargi en 1960, lorsque Klem et Reed ont signalé pour la première fois l'utilisation de gel de silice modifié chiral pour la séparation HPLC chirale .

Les deux énantiomères de la thalidomide : À
gauche : ( S )-thalidomide
À droite : ( R )-thalidomide

Thalidomide

Alors qu'il était connu que les différents énantiomères d'un médicament pouvaient avoir des activités différentes, avec des travaux préliminaires importants effectués par Arthur Robertson Cushny , cela n'a pas été pris en compte dans la conception et les tests précoces des médicaments. Cependant, à la suite de la catastrophe de la thalidomide , le développement et l'homologation des médicaments ont radicalement changé.

Synthétisée pour la première fois en 1953, la thalidomide a été largement prescrite pour les nausées matinales de 1957 à 1962, mais s'est rapidement révélée gravement tératogène , causant finalement des malformations congénitales chez plus de 10 000 bébés. La catastrophe a incité de nombreux pays à introduire des règles plus strictes pour les tests et l'homologation des médicaments, comme l' amendement Kefauver-Harris (États-Unis) et la directive 65/65/CEE1 (UE).

Les premières recherches sur le mécanisme tératogène, utilisant des souris, ont suggéré qu'un énantiomère de la thalidomide était tératogène tandis que l'autre possédait toute l'activité thérapeutique. Cette théorie s'est avérée plus tard incorrecte et a maintenant été remplacée par un corps de recherche. Cependant, cela a soulevé l'importance de la chiralité dans la conception de médicaments, conduisant à une recherche accrue sur la synthèse énantiosélective.

Ère moderne (depuis 1965)

Les règles de priorité Cahn-Ingold-Prelog (souvent abrégées en système CIP ) ont été publiées pour la première fois en 1966; permettant de décrire plus facilement et plus précisément les énantiomères. La même année a vu la première séparation énantiomérique réussie par chromatographie en phase gazeuse, un développement important car la technologie était couramment utilisée à l'époque.

La synthèse énantiosélective catalysée par un métal a été lancée par William S. Knowles , Ryōji Noyori et K. Barry Sharpless ; pour lequel ils recevraient le prix Nobel de chimie 2001 . Knowles et Noyori ont commencé par le développement de l'hydrogénation asymétrique , qu'ils ont développée indépendamment en 1968. Knowles a remplacé les ligands triphénylphosphine achiraux du catalyseur de Wilkinson par des ligands phosphine chiraux . Ce catalyseur expérimental a été utilisé dans une hydrogénation asymétrique avec un modeste excès énantiomérique de 15 % . Knowles a également été le premier à appliquer la catalyse métallique énantiosélective à la synthèse à l'échelle industrielle ; tout en travaillant pour la société Monsanto, il a développé une étape d'hydrogénation énantiosélective pour la production de L-DOPA , en utilisant le ligand DIPAMP .

Hydrogénation-Knowles1968.png Synthèse asymétriqueNoyori.png
Knowles : Hydrogénation asymétrique (1968) Noyori : Cyclopropanation énantiosélective (1968)

Noyori a conçu un complexe de cuivre en utilisant un ligand de base de Schiff chiral , qu'il a utilisé pour la cyclopropanation métal-carbénoïde du styrène . En commun avec les découvertes de Knowles, les résultats de Noyori pour l'excès énantiomérique pour ce ligand de première génération étaient décevants : 6 %. Cependant, la poursuite des recherches a finalement conduit au développement de la réaction d' hydrogénation asymétrique de Noyori .

L'oxyamination Sharpless

Sharpless complété ces réactions de réduction en mettant au point une série d'oxydations asymétriques ( Sharpless d'époxydation , Sharpless dihydroxylation asymétrique , Sharpless oxyamination ) au cours des années 1970 et 1980. La réaction d'oxyamination asymétrique, utilisant le tétroxyde d'osmium , étant la plus précoce.

Au cours de la même période, des méthodes ont été développées pour permettre l'analyse de composés chiraux par RMN ; soit en utilisant des agents de dérivation chiraux, tels que l'acide de Mosher , ou des réactifs de décalage à base d' europium , dont Eu(DPM) 3 était le plus ancien.

Les auxiliaires chiraux ont été introduits par EJ Corey en 1978 et figuraient en bonne place dans les travaux de Dieter Enders . À peu près à la même époque, l'organocatalyse énantiosélective a été développée, avec des travaux pionniers comprenant la réaction Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert . Les réactions énantiosélectives catalysées par des enzymes sont devenues de plus en plus courantes au cours des années 1980, en particulier dans l'industrie, avec leurs applications, notamment l' hydrolyse asymétrique des esters avec l'estérase du foie de porc . La technologie émergente du génie génétique a permis d'adapter les enzymes à des processus spécifiques, permettant une gamme accrue de transformations sélectives. Par exemple, dans l'hydrogénation asymétrique de précurseurs de statines .

Voir également

Les références