Le cycle de l'acide citrique -Citric acid cycle

Vue d'ensemble du cycle de l'acide citrique

Le cycle de l'acide citrique ( CAC ) - également connu sous le nom de cycle de Krebs ou cycle TCA (cycle de l'acide tricarboxylique) - est une série de réactions chimiques pour libérer l'énergie stockée par l' oxydation de l' acétyl-CoA dérivé des glucides , des graisses et des protéines . Le cycle de Krebs est utilisé par les organismes qui respirent (par opposition aux organismes qui fermentent ) pour générer de l'énergie, soit par respiration anaérobie , soit par respiration aérobie .. De plus, le cycle fournit des précurseurs de certains acides aminés , ainsi que l' agent réducteur NADH , qui sont utilisés dans de nombreuses autres réactions. Son importance centrale pour de nombreuses voies biochimiques suggère qu'il s'agissait de l'un des premiers composants du métabolisme et qu'il pourrait avoir une origine abiogène . Même s'il est qualifié de «cycle», il n'est pas nécessaire que les métabolites suivent une seule voie spécifique; au moins trois segments alternatifs du cycle de l'acide citrique ont été reconnus.

Le nom de cette voie métabolique est dérivé de l'acide citrique (un acide tricarboxylique , souvent appelé citrate, car la forme ionisée prédomine au pH biologique) qui est consommé puis régénéré par cette séquence de réactions pour compléter le cycle. Le cycle consomme de l'acétate (sous forme d' acétyl-CoA ) et de l'eau , réduit le NAD ⁺ en NADH, libérant du dioxyde de carbone. Le NADH généré par le cycle de l'acide citrique est introduit dans la voie de phosphorylation oxydative (transport d'électrons). Le résultat net de ces deux voies étroitement liées est l'oxydation des nutriments pour produire de l'énergie chimique utilisable sous forme d' ATP .

Dans les cellules eucaryotes , le cycle de l'acide citrique se déroule dans la matrice de la mitochondrie . Dans les cellules procaryotes , telles que les bactéries, qui manquent de mitochondries, la séquence de réaction du cycle de l'acide citrique est effectuée dans le cytosol, le gradient de protons pour la production d'ATP se trouvant à travers la surface de la cellule ( membrane plasmique ) plutôt que la membrane interne de la mitochondrie . Le rendement global des composés énergétiques du cycle de l'acide citrique est de trois NADH, un FADH ₂ et un GTP .

Découverte

Plusieurs composants et réactions du cycle de l'acide citrique ont été établis dans les années 1930 par les recherches d' Albert Szent-Györgyi , qui a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1937 spécifiquement pour ses découvertes concernant l'acide fumarique , un composant clé du cycle. Il a fait cette découverte en étudiant le muscle de la poitrine du pigeon. Parce que ce tissu conserve bien sa capacité oxydative après décomposition dans le moulin de Latapie et libération dans des solutions aqueuses, le muscle pectoral du pigeon était très bien qualifié pour l'étude des réactions oxydatives. Le cycle de l'acide citrique lui-même a finalement été identifié en 1937 par Hans Adolf Krebs et William Arthur Johnson alors qu'ils étaient à l' Université de Sheffield , pour lequel le premier a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1953, et pour qui le cycle est parfois nommé le " Cycle de Krebs".

Aperçu

Schéma structurel de l'acétyl-CoA : La partie en bleu, à gauche, est le groupe acétyle ; la partie en noir est la coenzyme A .

Le cycle de l'acide citrique est une voie métabolique clé qui relie le métabolisme des glucides , des lipides et des protéines . Les réactions du cycle sont réalisées par huit enzymes qui oxydent complètement l' acétate (une molécule à deux carbones), sous forme d'acétyl-CoA, en deux molécules chacune de dioxyde de carbone et d'eau. Par le catabolisme des sucres, des graisses et des protéines, le produit organique à deux carbones acétyl-CoA est produit et entre dans le cycle de l'acide citrique. Les réactions du cycle convertissent également trois équivalents de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD ^{+ ) en trois équivalents de} NAD ⁺ réduit (NADH), un équivalent de flavine adénine dinucléotide (FAD) en un équivalent de FADH ₂ , et un équivalent chacun de guanosine diphosphate (GDP) et phosphate inorganique (P _i ) en un équivalent de guanosine triphosphate (GTP). Le NADH et le FADH ₂ générés par le cycle de l'acide citrique sont, à leur tour, utilisés par la voie de phosphorylation oxydative pour générer de l'ATP riche en énergie.

L'une des principales sources d'acétyl-CoA provient de la dégradation des sucres par glycolyse qui donne du pyruvate qui à son tour est décarboxylé par le complexe pyruvate déshydrogénase générant de l'acétyl-CoA selon le schéma réactionnel suivant :

Le produit de cette réaction, l'acétyl-CoA, est le point de départ du cycle de l'acide citrique. L'acétyl-CoA peut également être obtenu à partir de l'oxydation des acides gras . Ci-dessous un aperçu schématique du cycle :

• Le cycle de l'acide citrique commence par le transfert d'un groupe acétyle à deux carbones de l'acétyl-CoA au composé accepteur à quatre carbones (oxaloacétate) pour former un composé à six carbones (citrate).
• Le citrate passe alors par une série de transformations chimiques, perdant deux groupes carboxyle sous forme de CO ₂ . Les carbones perdus sous forme de CO ₂ proviennent de ce qui était de l'oxaloacétate, pas directement de l'acétyl-CoA. Les carbones donnés par l'acétyl-CoA font partie du squelette carboné de l'oxaloacétate après le premier tour du cycle de l'acide citrique. La perte des carbones donnés par l'acétyl-CoA sous forme de CO ₂ nécessite plusieurs tours du cycle de l'acide citrique. Cependant, en raison du rôle du cycle de l'acide citrique dans l'anabolisme , ils pourraient ne pas être perdus, car de nombreux intermédiaires du cycle de l'acide citrique sont également utilisés comme précurseurs pour la biosynthèse d'autres molécules.
• La plupart des électrons rendus disponibles par les étapes oxydatives du cycle sont transférés au NAD ⁺ , formant le NADH. Pour chaque groupe acétyle qui entre dans le cycle de l'acide citrique, trois molécules de NADH sont produites. Le cycle de l'acide citrique comprend une série de réactions d'oxydoréduction dans les mitochondries.
• De plus, les électrons de l'étape d'oxydation du succinate sont d'abord transférés au cofacteur FAD de la succinate déshydrogénase, le réduisant en FADH ₂ , et éventuellement en ubiquinone (Q) dans la membrane mitochondriale , en le réduisant en ubiquinol (QH ₂ ) qui est un substrat de la chaîne de transfert d'électrons au niveau du Complexe III .
• Pour chaque NADH et FADH ₂ produits dans le cycle de l'acide citrique, 2,5 et 1,5 molécules d'ATP sont générées dans la phosphorylation oxydative , respectivement.
• A la fin de chaque cycle, l' oxaloacétate à quatre carbones a été régénéré, et le cycle continue.

Pas

Il y a dix étapes de base dans le cycle de l'acide citrique, comme indiqué ci-dessous. Le cycle est alimenté en continu en nouveau carbone sous forme d' acétyl-CoA , entrant à l'étape 0 du tableau.

Deux atomes de carbone sont oxydés en CO ₂ , l'énergie de ces réactions est transférée à d'autres processus métaboliques via GTP (ou ATP) et sous forme d'électrons dans NADH et QH ₂ . Le NADH généré dans le cycle de l'acide citrique peut ensuite être oxydé (donner ses électrons) pour conduire la synthèse d'ATP dans un type de processus appelé phosphorylation oxydative . Le FADH ₂ est lié de manière covalente à la succinate déshydrogénase , une enzyme qui fonctionne à la fois dans le CAC et dans la chaîne de transport d'électrons mitochondriale dans la phosphorylation oxydative. Le FADH ₂ facilite donc le transfert d'électrons vers la coenzyme Q , qui est l'accepteur final d'électrons de la réaction catalysée par le complexe succinate:ubiquinone oxydoréductase, agissant également comme intermédiaire dans la chaîne de transport d'électrons .

Les mitochondries chez les animaux, y compris les humains, possèdent deux succinyl-CoA synthétases : une qui produit du GTP à partir du GDP et une autre qui produit de l'ATP à partir de l'ADP. Les plantes ont le type qui produit de l'ATP (ADP-forming succinyl-CoA synthetase). Plusieurs des enzymes du cycle peuvent être associées de manière lâche dans un complexe protéique multienzymatique au sein de la matrice mitochondriale .

Le GTP qui est formé par la succinyl-CoA synthétase formant du GDP peut être utilisé par la nucléoside-diphosphate kinase pour former de l'ATP (la réaction catalysée est GTP + ADP → GDP + ATP).

Des produits

Les produits du premier tour du cycle sont un GTP (ou ATP ), trois NADH , un FADH ₂ et deux CO ₂ .

Étant donné que deux molécules d' acétyl-CoA sont produites à partir de chaque molécule de glucose , deux cycles sont nécessaires par molécule de glucose. Ainsi, au bout de deux cycles, les produits sont : deux GTP, six NADH, deux FADH ₂ et quatre CO ₂ .

Les réactions ci-dessus sont équilibrées si P _i représente l'ion H ₂ PO ₄ ^- , ADP et GDP les ions ADP ^2- et GDP ^2- , respectivement, et ATP et GTP les ions ATP ^3- et GTP ^3- , respectivement.

Le nombre total de molécules d'ATP obtenues après oxydation complète d'un glucose dans la glycolyse, le cycle de l'acide citrique et la phosphorylation oxydative est estimé entre 30 et 38.

Efficacité

Le rendement maximal théorique d' ATP par oxydation d'une molécule de glucose dans la glycolyse, le cycle de l'acide citrique et la phosphorylation oxydative est de 38 (en supposant 3 équivalents molaires d'ATP par NADH équivalent et 2 ATP par FADH ₂ ). Chez les eucaryotes, deux équivalents de NADH et quatre équivalents d'ATP sont générés lors de la glycolyse , qui a lieu dans le cytoplasme . Le transport de deux de ces équivalents de NADH dans les mitochondries consomme deux équivalents d'ATP, réduisant ainsi la production nette d' ATP à 36 . La pompe réduit généralement le rendement en ATP du NADH et du FADH ₂ à un niveau inférieur au rendement maximum théorique. Les rendements observés sont donc plus proches d'environ 2,5 ATP par NADH et d'environ 1,5 ATP par FADH ₂ , ce qui réduit encore la production nette totale d'ATP à environ 30. Une évaluation du rendement total d'ATP avec des rapports proton/ATP nouvellement révisés fournit une estimation de 29,85 ATP par molécule de glucose.

Variation

Alors que le cycle de l'acide citrique est en général hautement conservé, il existe une variabilité significative des enzymes trouvées dans différents taxons (notez que les diagrammes sur cette page sont spécifiques à la variante de la voie des mammifères).

Certaines différences existent entre les eucaryotes et les procaryotes. La conversion du D- thréo -isocitrate en 2-oxoglutarate est catalysée chez les eucaryotes par l' EC 1.1.1.41 dépendant du NAD ⁺ , tandis que les procaryotes emploient l' EC 1.1.1.42 dépendant du NADP ⁺ . De même, la conversion du ( S )-malate en oxaloacétate est catalysée chez les eucaryotes par l' EC 1.1.1.37 dépendant du NAD ⁺ , tandis que la plupart des procaryotes utilisent une enzyme dépendante de la quinone, EC 1.1.5.4 .

Une étape avec une variabilité significative est la conversion du succinyl-CoA en succinate. La plupart des organismes utilisent EC 6.2.1.5 , succinate-CoA ligase (formant ADP) (malgré son nom, l'enzyme opère dans la voie dans le sens de la formation d'ATP). Chez les mammifères, une enzyme formant du GTP, la succinate-CoA ligase (formant du GDP) ( EC 6.2.1.4 ) fonctionne également. Le niveau d'utilisation de chaque isoforme dépend des tissus. Chez certaines bactéries productrices d'acétate, comme Acetobacter aceti , une enzyme entièrement différente catalyse cette conversion - EC 2.8.3.18 , succinyl-CoA:acétate CoA-transférase. Cette enzyme spécialisée relie le cycle du TCA au métabolisme de l'acétate dans ces organismes. Certaines bactéries, telles que Helicobacter pylori , utilisent encore une autre enzyme pour cette conversion - succinyl-CoA: acétoacétate CoA-transférase ( EC 2.8.3.5 ).

Une certaine variabilité existe également à l'étape précédente - la conversion du 2-oxoglutarate en succinyl-CoA. Alors que la plupart des organismes utilisent la 2-oxoglutarate déshydrogénase dépendante du NAD ^{+ omniprésente, certaines bactéries utilisent une 2-oxoglutarate} synthase dépendante de la ferrédoxine ( EC 1.2.7.3 ). D'autres organismes, y compris les bactéries et les archées obligatoirement autotrophes et méthanotrophes, contournent entièrement le succinyl-CoA et convertissent le 2-oxoglutarate en succinate via le succinate semialdéhyde, en utilisant EC 4.1.1.71 , 2-oxoglutarate décarboxylase et EC 1.2.1.79 , succinate-semialdéhyde déshydrogénase .

Dans le cancer , d'importants dérèglements métaboliques se produisent pour assurer la prolifération des cellules tumorales, et par conséquent des métabolites peuvent s'accumuler qui servent à faciliter la tumorigenèse , appelés métabolites onco . Parmi les oncométabolites les mieux caractérisés se trouve le 2-hydroxyglutarate qui est produit par une mutation hétérozygote de gain de fonction (en particulier une mutation néomorphe ) dans l' isocitrate déshydrogénase (IDH) (qui dans des circonstances normales catalyse l' oxydation de l' isocitrate en oxalosuccinate , qui se décarboxyle ensuite spontanément en alpha-cétoglutarate , comme indiqué ci-dessus ; dans ce cas, une étape de réduction supplémentaire se produit après la formation d'alpha-cétoglutarate via le NADPH pour donner du 2-hydroxyglutarate), et donc IDH est considéré comme un oncogène . Dans des conditions physiologiques, le 2-hydroxyglutarate est un produit mineur de plusieurs voies métaboliques en tant qu'erreur mais facilement converti en alpha-cétoglutarate via les enzymes hydroxyglutarate déshydrogénase ( L2HGDH et D2HGDH ) mais n'a pas de rôle physiologique connu dans les cellules de mammifères ; Il convient de noter que dans le cancer, le 2-hydroxyglutarate est probablement un métabolite terminal, car les expériences de marquage isotopique de lignées cellulaires de cancer colorectal montrent que sa conversion en alpha-cétoglutarate est trop faible pour être mesurée. Dans le cancer, le 2-hydroxyglutarate sert d' inhibiteur compétitif pour un certain nombre d'enzymes qui facilitent les réactions via l'alpha-cétoglutarate dans les dioxygénases dépendantes de l'alpha-cétoglutarate . Cette mutation entraîne plusieurs changements importants dans le métabolisme de la cellule. D'une part, parce qu'il y a une réduction supplémentaire catalysée par le NADPH, cela peut contribuer à l'épuisement des réserves cellulaires de NADPH et également réduire les niveaux d'alpha-cétoglutarate disponibles pour la cellule. En particulier, l'épuisement du NADPH est problématique car le NADPH est hautement compartimenté et ne peut pas diffuser librement entre les organites de la cellule. Il est produit en grande partie via la voie des pentoses phosphates dans le cytoplasme. L'épuisement du NADPH entraîne une augmentation du stress oxydatif dans la cellule car il s'agit d'un cofacteur nécessaire à la production de GSH , et ce stress oxydatif peut entraîner des dommages à l'ADN. Il existe également des changements au niveau génétique et épigénétique via la fonction des histones lysine déméthylases (KDM) et des enzymes de translocation dix-onze (TET); ordinairement, les TET hydroxylent les 5-méthylcytosines pour les amorcer pour la déméthylation. Cependant, en l'absence d'alpha-cétoglutarate, cela ne peut pas être fait et il y a donc une hyperméthylation de l'ADN de la cellule, servant à favoriser la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) et à inhiber la différenciation cellulaire. Un phénomène similaire est observé pour la famille Jumonji C des KDM qui nécessitent une hydroxylation pour effectuer une déméthylation au niveau du groupe epsilon-amino méthyle. De plus, l'incapacité des prolyl hydroxylases à catalyser les réactions entraîne la stabilisation du facteur alpha inductible par l'hypoxie , qui est nécessaire pour favoriser la dégradation de ce dernier (car dans des conditions de faible teneur en oxygène, il n'y aura pas de substrat adéquat pour l'hydroxylation). Il en résulte un phénotype pseudohypoxique dans la cellule cancéreuse qui favorise l'angiogenèse , la reprogrammation métabolique, la croissance cellulaire et la migration .

Régulation

Régulation allostérique par les métabolites . La régulation du cycle de l'acide citrique est largement déterminée par l'inhibition du produit et la disponibilité du substrat. Si le cycle était autorisé à se dérouler sans contrôle, de grandes quantités d' énergie métabolique pourraient être gaspillées dans la surproduction de coenzymes réduites telles que le NADH et l'ATP. Le principal substrat éventuel du cycle est l'ADP qui est converti en ATP. Une quantité réduite d'ADP provoque une accumulation de précurseur NADH qui à son tour peut inhiber un certain nombre d'enzymes. Le NADH, un produit de toutes les déshydrogénases du cycle de l'acide citrique à l'exception de la succinate déshydrogénase , inhibe la pyruvate déshydrogénase , l' isocitrate déshydrogénase , l'α-cétoglutarate déshydrogénase et également la citrate synthase . L'acétyl-coA inhibe la pyruvate déshydrogénase , tandis que le succinyl-CoA inhibe l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase et la citrate synthase . Lorsqu'il est testé in vitro avec des enzymes TCA, l' ATP inhibe la citrate synthase et l'α-cétoglutarate déshydrogénase ; cependant, les niveaux d'ATP ne changent pas de plus de 10 % in vivo entre le repos et l'exercice vigoureux. Il n'y a pas de mécanisme allostérique connu qui puisse expliquer de grands changements dans la vitesse de réaction d'un effecteur allostérique dont la concentration change de moins de 10 %.

Le citrate est utilisé pour la rétro-inhibition, car il inhibe la phosphofructokinase , une enzyme impliquée dans la glycolyse qui catalyse la formation de fructose 1,6-bisphosphate , un précurseur du pyruvate. Cela empêche un débit élevé constant de flux lorsqu'il y a une accumulation de citrate et une diminution du substrat pour l'enzyme.

Régulation par le calcium . Le calcium est également utilisé comme régulateur dans le cycle de l'acide citrique. Les niveaux de calcium dans la matrice mitochondriale peuvent atteindre des dizaines de niveaux micromolaires lors de l'activation cellulaire. Il active la pyruvate déshydrogénase phosphatase qui à son tour active le complexe pyruvate déshydrogénase . Le calcium active également l' isocitrate déshydrogénase et l'α-cétoglutarate déshydrogénase . Cela augmente la vitesse de réaction de nombreuses étapes du cycle et augmente donc le flux tout au long de la voie.

Régulation transcriptionnelle . Des travaux récents ont démontré un lien important entre les intermédiaires du cycle de l'acide citrique et la régulation des facteurs inductibles par l'hypoxie ( HIF ). Le HIF joue un rôle dans la régulation de l' homéostasie de l'oxygène et est un facteur de transcription qui cible l'angiogenèse , le remodelage vasculaire , l'utilisation du glucose , le transport du fer et l'apoptose . Le HIF est synthétisé de manière constitutive et l' hydroxylation d'au moins un des deux résidus de proline critiques médie leur interaction avec le complexe ubiquitine ligase de von Hippel Lindau E3 , qui les cible pour une dégradation rapide. Cette réaction est catalysée par les prolyl 4-hydroxylases . Le fumarate et le succinate ont été identifiés comme de puissants inhibiteurs des prolyl hydroxylases, conduisant ainsi à la stabilisation du HIF.

Principales voies métaboliques convergeant vers le cycle de l'acide citrique

Plusieurs voies cataboliques convergent vers le cycle de l'acide citrique. La plupart de ces réactions ajoutent des intermédiaires au cycle de l'acide citrique, et sont donc connues sous le nom de réactions anaplérotiques , du grec signifiant "remplir". Ceux-ci augmentent la quantité d'acétyl-CoA que le cycle est capable de transporter, augmentant la capacité de la mitochondrie à effectuer la respiration s'il s'agit par ailleurs d'un facteur limitant. Les processus qui éliminent les intermédiaires du cycle sont appelés réactions «cataplerosiques».

Dans cette section et dans la suivante, les intermédiaires du cycle de l'acide citrique sont indiqués en italique pour les distinguer des autres substrats et produits finaux.

Les molécules de pyruvate produites par la glycolyse sont activement transportées à travers la membrane mitochondriale interne et dans la matrice. Ici, ils peuvent être oxydés et combinés avec la coenzyme A pour former du CO ₂ , de l'acétyl-CoA et du NADH , comme dans le cycle normal.

Cependant, il est également possible que le pyruvate soit carboxylé par la pyruvate carboxylase pour former de l'oxaloacétate . Cette dernière réaction "remplit" la quantité d' oxaloacétate dans le cycle de l'acide citrique, et est donc une réaction anaplérotique, augmentant la capacité du cycle à métaboliser l' acétyl-CoA lorsque les besoins énergétiques des tissus (par exemple dans le muscle ) sont soudainement augmentés par l'activité.

Dans le cycle de l'acide citrique, tous les intermédiaires (par exemple citrate , iso-citrate , alpha-cétoglutarate , succinate , fumarate , malate et oxaloacétate ) sont régénérés à chaque tour du cycle. Ajouter plus de l'un de ces intermédiaires à la mitochondrie signifie donc que cette quantité supplémentaire est conservée dans le cycle, augmentant tous les autres intermédiaires à mesure que l'un est converti en l'autre. Par conséquent, l'ajout de l'un d'entre eux au cycle a un effet anaplérotique, et sa suppression a un effet cataplérotique. Ces réactions anaplérotiques et cataplérotiques vont, au cours du cycle, augmenter ou diminuer la quantité d' oxaloacétate disponible pour se combiner avec l'acétyl-CoA pour former de l'acide citrique . Cela augmente ou diminue à son tour le taux de production d' ATP par la mitochondrie, et donc la disponibilité de l'ATP pour la cellule.

L'acétyl-CoA , quant à lui, issu de l'oxydation du pyruvate, ou de la bêta-oxydation des acides gras , est le seul carburant à entrer dans le cycle de l'acide citrique. A chaque tour du cycle, une molécule d' acétyl-CoA est consommée pour chaque molécule d' oxaloacétate présente dans la matrice mitochondriale, et n'est jamais régénérée. C'est l'oxydation de la partie acétate de l' acétyl-CoA qui produit du CO ₂ et de l'eau, l'énergie ainsi libérée étant captée sous forme d'ATP. Les trois étapes de la bêta-oxydation ressemblent aux étapes qui se produisent dans la production d'oxaloacétate à partir de succinate dans le cycle TCA. L'acyl-CoA est oxydé en trans-énoyl-CoA tandis que le FAD est réduit en FADH ₂ , ce qui est similaire à l'oxydation du succinate en fumarate. Ensuite, le trans-Enoyl-CoA est hydraté à travers la double liaison en bêta-hydroxyacyl-CoA, tout comme le fumarate est hydraté en malate. Enfin, le bêta-hydroxyacyl-CoA est oxydé en bêta-cétoacyl-CoA tandis que le NAD+ est réduit en NADH, qui suit le même processus que l'oxydation du malate en oxaloacétate .

Dans le foie, la carboxylation du pyruvate cytosolique en oxaloacétate intra-mitochondrial est une étape précoce de la voie gluconéogénique qui convertit le lactate et l' alanine désaminée en glucose, sous l'influence de taux élevés de glucagon et/ou d' épinéphrine dans le sang. Ici, l'ajout d' oxaloacétate à la mitochondrie n'a pas d'effet anaplérotique net, car un autre intermédiaire du cycle de l'acide citrique ( malate ) est immédiatement retiré de la mitochondrie pour être converti en oxaloacétate cytosolique, qui est finalement converti en glucose, dans un processus qui est presque l'inverse de la glycolyse .

Dans le catabolisme des protéines , les protéines sont décomposées par les protéases en leurs acides aminés constitutifs. Leurs squelettes carbonés (c'est-à-dire les acides aminés désaminés) peuvent soit entrer dans le cycle de l'acide citrique en tant qu'intermédiaires (par exemple l'alpha-cétoglutarate dérivé du glutamate ou de la glutamine), ayant un effet anaplérotique sur le cycle, soit, dans le cas de la leucine , l'isoleucine , lysine , phénylalanine , tryptophane et tyrosine , ils sont convertis en acétyl-CoA qui peut être brûlé en CO ₂ et en eau, ou utilisé pour former des corps cétoniques , qui eux aussi ne peuvent être brûlés que dans des tissus autres que le foie où ils se forment , ou excrété par l'urine ou la respiration. Ces derniers acides aminés sont donc appelés acides aminés "cétogènes", alors que ceux qui entrent dans le cycle de l'acide citrique en tant qu'intermédiaires ne peuvent être éliminés de manière cataplérotique qu'en entrant dans la voie gluconéogénique via le malate qui est transporté hors de la mitochondrie pour être converti en oxaloacétate cytosolique et finalement en glucose . Ce sont les acides aminés dits « glucogéniques ». L'alanine désaminée, la cystéine, la glycine, la sérine et la thréonine sont converties en pyruvate et peuvent par conséquent entrer dans le cycle de l'acide citrique sous forme d' oxaloacétate (une réaction anaplérotique) ou sous forme d' acétyl-CoA à éliminer sous forme de CO ₂ et d'eau.

Dans le catabolisme des graisses , les triglycérides sont hydrolysés pour les décomposer en acides gras et en glycérol . Dans le foie, le glycérol peut être converti en glucose via le phosphate de dihydroxyacétone et le glycéraldéhyde-3-phosphate par voie de gluconéogenèse . Dans de nombreux tissus, en particulier les tissus cardiaques et musculaires squelettiques , les acides gras sont décomposés par un processus appelé bêta-oxydation , qui entraîne la production d' acétyl-CoA mitochondrial , qui peut être utilisé dans le cycle de l'acide citrique. La bêta-oxydation des acides gras avec un nombre impair de ponts méthylène produit du propionyl-CoA , qui est ensuite converti en succinyl-CoA et introduit dans le cycle de l'acide citrique en tant qu'intermédiaire anaplérotique.

L'énergie totale obtenue à partir de la décomposition complète d'une molécule (à six carbones) de glucose par glycolyse , la formation de 2 molécules d' acétyl-CoA , leur catabolisme dans le cycle de l'acide citrique et la phosphorylation oxydative équivaut à environ 30 molécules d'ATP , chez les eucaryotes . Le nombre de molécules d'ATP dérivées de la bêta-oxydation d'un segment à 6 carbones d'une chaîne d'acides gras et de l' oxydation ultérieure des 3 molécules d' acétyl-CoA résultantes est de 40.

Les intermédiaires du cycle de l'acide citrique servent de substrats pour les processus de biosynthèse

Dans cette sous-position, comme dans la précédente, les intermédiaires du TCA sont identifiés en italique .

Plusieurs des intermédiaires du cycle de l'acide citrique sont utilisés pour la synthèse de composés importants, qui auront des effets cataplerotiques significatifs sur le cycle. L'acétyl-CoA ne peut pas être transporté hors de la mitochondrie. Pour obtenir de l'acétyl-CoA cytosolique, le citrate est retiré du cycle de l'acide citrique et transporté à travers la membrane mitochondriale interne dans le cytosol. Là, il est clivé par l'ATP citrate lyase en acétyl-CoA et oxaloacétate. L'oxaloacétate est renvoyé dans la mitochondrie sous forme de malate (puis reconverti en oxaloacétate pour transférer plus d' acétyl-CoA hors de la mitochondrie). L'acétyl-CoA cytosolique est utilisé pour la synthèse des acides gras et la production de cholestérol . Le cholestérol peut, à son tour , être utilisé pour synthétiser les hormones stéroïdes , les sels biliaires et la vitamine D.

Les squelettes carbonés de nombreux acides aminés non essentiels sont fabriqués à partir d'intermédiaires du cycle de l'acide citrique. Pour les transformer en acides aminés, les alpha-céto-acides formés à partir des intermédiaires du cycle de l'acide citrique doivent acquérir leurs groupes amino à partir du glutamate dans une réaction de transamination , dans laquelle le phosphate de pyridoxal est un cofacteur. Dans cette réaction, le glutamate est converti en alpha-cétoglutarate , qui est un intermédiaire du cycle de l'acide citrique. Les intermédiaires qui peuvent fournir les squelettes carbonés pour la synthèse des acides aminés sont l'oxaloacétate qui forme l' aspartate et l' asparagine ; et l'alpha-cétoglutarate qui forme la glutamine , la proline et l'arginine .

Parmi ces acides aminés, l'aspartate et la glutamine sont utilisés, avec des atomes de carbone et d'azote provenant d'autres sources, pour former les purines qui sont utilisées comme bases dans l'ADN et l'ARN , ainsi que dans l'ATP , l' AMP , le GTP , le NAD , le FAD et CoA .

Les pyrimidines sont en partie assemblées à partir d'aspartate (dérivé de l'oxaloacétate ). Les pyrimidines, la thymine , la cytosine et l' uracile , forment les bases complémentaires des bases puriques dans l'ADN et l'ARN, et sont également des composants du CTP , de l' UMP , de l' UDP et de l' UTP .

La majorité des atomes de carbone dans les porphyrines proviennent de l'intermédiaire du cycle de l'acide citrique, le succinyl-CoA . Ces molécules sont un composant important des hémoprotéines , telles que l'hémoglobine , la myoglobine et divers cytochromes .

Au cours de la gluconéogenèse , l' oxaloacétate mitochondrial est réduit en malate qui est ensuite transporté hors de la mitochondrie, pour être oxydé en oxaloacétate dans le cytosol. L'oxaloacétate cytosolique est ensuite décarboxylé en phosphoénolpyruvate par la phosphoénolpyruvate carboxykinase , qui est l'étape limitant la vitesse de conversion de presque tous les précurseurs gluconéogènes (tels que les acides aminés glucogéniques et le lactate) en glucose par le foie et les reins .

Parce que le cycle de l'acide citrique est impliqué à la fois dans les processus cataboliques et anaboliques , il est connu sous le nom de voie amphibolique .

Evan MWDuo Cliquez sur les gènes, les protéines et les métabolites ci-dessous pour accéder aux articles respectifs.

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TCACycle_WP78 modifier

Le glucose alimente le cycle du TCA via le lactate circulant

Le rôle métabolique du lactate est bien reconnu comme carburant pour les tissus et les tumeurs . Dans le cycle de Cori classique , les muscles produisent du lactate qui est ensuite absorbé par le foie pour la gluconéogenèse . De nouvelles études suggèrent que le lactate peut être utilisé comme source de carbone pour le cycle du TCA.

Évolution

On pense que les composants du cycle de l'acide citrique sont dérivés de bactéries anaérobies et que le cycle du TCA lui-même peut avoir évolué plus d'une fois. Théoriquement, plusieurs alternatives au cycle TCA existent ; cependant, le cycle TCA semble être le plus efficace. Si plusieurs alternatives au TCA avaient évolué indépendamment, elles semblent toutes avoir convergé vers le cycle du TCA.

Voir également

• Cycle de Calvin
• Cycle du glyoxylate
• Cycle de Krebs inverse (réductif)
• Cycle de Krebs (anglais simple) [1]

Références

Liens externes

• Une animation du cycle de l'acide citrique au Smith College
• Variantes du cycle de l'acide citrique chez MetaCyc
• Voies connectées au cycle de l'acide citrique à Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
• metpath : Représentation interactive du cycle de l'acide citrique