Chimie combinatoire - Combinatorial chemistry

La chimie combinatoire comprend des méthodes de synthèse chimique qui permettent de préparer un grand nombre (des dizaines à des milliers voire des millions) de composés en un seul procédé. Ces bibliothèques de composés peuvent être constituées de mélanges, d'ensembles de composés individuels ou de structures chimiques générées par un logiciel informatique. La chimie combinatoire peut être utilisée pour la synthèse de petites molécules et pour les peptides.

Les stratégies qui permettent l'identification des composants utiles des bibliothèques font également partie de la chimie combinatoire. Les méthodes utilisées en chimie combinatoire sont également appliquées en dehors de la chimie.

Histoire

La chimie combinatoire avait été inventée par Furka Á (Université Eötvös Loránd Budapest Hongrie) qui en a décrit le principe, la synthèse combinatoire et une procédure de déconvolution dans un document notarié en 1982. Le principe de la méthode combinatoire est : synthétiser un multi- mélange de composés constitutifs (bibliothèque combinatoire) en une seule procédure par étapes et le cribler pour trouver des médicaments candidats ou d'autres types de composés utiles également dans un seul processus. L'innovation la plus importante de la méthode combinatoire est d'utiliser des mélanges dans la synthèse et le criblage qui assurent la productivité élevée du processus. Les motivations qui ont conduit à l'invention avaient été publiées en 2002.

introduction

La synthèse de molécules de manière combinatoire peut rapidement conduire à un grand nombre de molécules. Par exemple, une molécule avec trois points de diversité ( R 1 , R 2 et R 3 ) peut générer des structures possibles, où , , et sont les nombres de substituants différents utilisés.

Le principe de base de la chimie combinatoire est de préparer des bibliothèques d'un très grand nombre de composés puis d'identifier les composants utiles des bibliothèques.

Bien que la chimie combinatoire n'ait été véritablement adoptée par l'industrie que depuis les années 1990, ses racines remontent aux années 1960 lorsqu'un chercheur de l'Université Rockefeller , Bruce Merrifield , a commencé à étudier la synthèse en phase solide de peptides .

Dans sa forme moderne, la chimie combinatoire a probablement eu son plus grand impact dans l' industrie pharmaceutique . Les chercheurs qui tentent d'optimiser le profil d'activité d'un composé créent une « bibliothèque » de nombreux composés différents mais apparentés. Les progrès de la robotique ont conduit à une approche industrielle de la synthèse combinatoire, permettant aux entreprises de produire régulièrement plus de 100 000 composés nouveaux et uniques par an.

Afin de gérer le grand nombre de possibilités structurelles, les chercheurs créent souvent une « bibliothèque virtuelle », une énumération informatique de toutes les structures possibles d'un pharmacophore donné avec tous les réactifs disponibles . Une telle bibliothèque peut comprendre des milliers à des millions de composés « virtuels ». Le chercheur sélectionnera un sous-ensemble de la « bibliothèque virtuelle » pour une synthèse réelle, en fonction de divers calculs et critères (voir ADME , chimie computationnelle et QSAR ).

Polymères (peptides et oligonucléotides)

Formation de peptides dans les cycles 3 et 4

Synthèse combinatoire split-mix (split et pool)

La synthèse combinatoire split-mix (split et pool) est basée sur la synthèse en phase solide développée par Merrifield . Si une banque de peptides combinatoires est synthétisée en utilisant 20 acides aminés (ou d'autres types de blocs de construction), le support solide sous forme de billes est divisé en 20 portions égales. Ceci est suivi par le couplage d'un acide aminé différent à chaque portion. La troisième étape est le mélange de toutes les portions. Ces trois étapes constituent un cycle. L'allongement des chaînes peptidiques peut être réalisé en répétant simplement les étapes du cycle.

Organigramme de la synthèse combinatoire split-mix

La procédure est illustrée par la synthèse d'une banque de dipeptides utilisant les mêmes trois acides aminés comme blocs de construction dans les deux cycles. Chaque composant de cette bibliothèque contient deux acides aminés disposés dans des ordres différents. Les acides aminés utilisés dans les couplages sont représentés par des cercles jaunes, bleus et rouges sur la figure. Les flèches divergentes montrent la division de la résine du support solide (cercles verts) en portions égales, les flèches verticales signifient le couplage et les flèches convergentes représentent le mélange et l'homogénéisation des portions du support.

La figure montre que dans les deux cycles de synthèse, 9 dipeptides sont formés. Dans les troisième et quatrième cycles, 27 tripeptides et 81 tétrapeptides se formeraient, respectivement.

La "synthèse split-mix" présente plusieurs caractéristiques remarquables :

  • C'est très efficace. Comme le montre la figure, le nombre de peptides formés dans le processus de synthèse (3, 9, 27, 81) augmente de façon exponentielle avec le nombre de cycles exécutés. En utilisant 20 acides aminés dans chaque cycle de synthèse, le nombre de peptides formés est de : 400, 8 000, 160 000 et 3 200 000, respectivement. Cela signifie que le nombre de peptides augmente de façon exponentielle avec le nombre de cycles exécutés.
  • Toutes les séquences peptidiques sont formées dans le processus qui peut être déduit par une combinaison des acides aminés utilisés dans les cycles.
  • Le fractionnement du support en échantillons égaux assure la formation des composants de la bibliothèque en quantités molaires presque égales.
  • Un seul peptide se forme sur chaque bille du support. Ceci est la conséquence de l'utilisation d'un seul acide aminé dans les étapes de couplage. Cependant, il est complètement inconnu quel est le peptide qui occupe une bille sélectionnée.
  • La méthode du split-mix peut être utilisée pour la synthèse de bibliothèques organiques ou de tout autre type pouvant être préparées à partir de ses éléments constitutifs dans un processus par étapes.

En 1990, trois groupes ont décrit des méthodes de préparation de bibliothèques de peptides par des méthodes biologiques et un an plus tard, Fodor et al. a publié une méthode remarquable pour la synthèse de puces peptidiques sur de petites lames de verre.

Une méthode de "synthèse parallèle" a été développée par Mario Geysen et ses collègues pour la préparation de puces peptidiques. Ils ont synthétisé 96 peptides sur des tiges en plastique (pins) enduites à leurs extrémités du support solide. Les broches ont été immergées dans la solution de réactifs placée dans les puits d'une plaque de microtitration . La méthode est largement appliquée en particulier en utilisant des synthétiseurs parallèles automatiques. Bien que la méthode parallèle soit beaucoup plus lente que la vraie méthode combinatoire, son avantage est qu'on sait exactement quel peptide ou autre composé se forme sur chaque broche.

D'autres procédures ont été développées pour combiner les avantages du split-mix et de la synthèse parallèle. Dans la méthode décrite par deux groupes, le support solide était enfermé dans des capsules en plastique perméables avec une étiquette radiofréquence qui portait le code du composé à former dans la capsule. La procédure a été réalisée de manière similaire à la méthode du split-mix. Dans l'étape de division, cependant, les capsules ont été réparties entre les récipients de réaction selon les codes lus à partir des étiquettes radiofréquence des capsules.

Une méthode différente dans le même but a été développée par Furka et al. est nommé "synthèse de chaîne". Dans cette méthode, les capsules ne portaient aucun code. Ils sont enfilés comme les perles d'un collier et placés dans les réacteurs sous forme de fil. L'identité des capsules, ainsi que leur contenu, sont mémorisés par leur position occupée sur les ficelles. Après chaque étape de couplage, les capsules sont redistribuées entre les nouvelles chaînes selon des règles définies.

Petites molécules

Dans le processus de découverte de médicaments, la synthèse et l'évaluation biologique de petites molécules d'intérêt ont généralement été un processus long et laborieux. La chimie combinatoire est apparue au cours des dernières décennies comme une approche permettant de synthétiser rapidement et efficacement un grand nombre de candidats médicaments potentiels à petites molécules. Dans une synthèse typique, une seule molécule cible est produite à la fin d'un schéma de synthèse, chaque étape d'une synthèse ne produisant qu'un seul produit. Dans une synthèse combinatoire , en n'utilisant qu'un seul matériau de départ, il est possible de synthétiser une grande bibliothèque de molécules en utilisant des conditions de réaction identiques qui peuvent ensuite être criblées pour leur activité biologique . Ce pool de produits est ensuite divisé en trois portions égales contenant chacun des trois produits, puis chacun des trois pools individuels est ensuite mis à réagir avec une autre unité de réactif B, C ou D, produisant 9 composés uniques des 3. Ce processus est ensuite répété jusqu'à ce que le nombre souhaité de blocs de construction soit ajouté, générant de nombreux composés. Lors de la synthèse d'une bibliothèque de composés par une synthèse en plusieurs étapes, des méthodes de réaction efficaces doivent être utilisées, et si des méthodes de purification traditionnelles sont utilisées après chaque étape de réaction, les rendements et l'efficacité en souffriront.

La synthèse en phase solide offre des solutions potentielles pour éviter le besoin d'étapes de trempe et de purification typiques souvent utilisées en chimie de synthèse. En général, une molécule de départ est collée à un support solide (généralement un polymère insoluble ), puis des réactions supplémentaires sont effectuées, et le produit final est purifié puis clivé du support solide. Étant donné que les molécules d'intérêt sont attachées à un support solide, il est possible de réduire la purification après chaque réaction à une seule étape de filtration/lavage, éliminant ainsi le besoin d'étapes fastidieuses d'extraction liquide-liquide et d'évaporation de solvant qu'implique la plupart des chimies de synthèse. De plus, en utilisant des réactifs hétérogènes, des réactifs en excès peuvent être utilisés pour mener à bien des réactions lentes, ce qui peut encore améliorer les rendements. Les réactifs en excès peuvent être simplement éliminés par lavage sans avoir besoin d'étapes de purification supplémentaires telles que la chromatographie .

Utilisation d'une polyamine sur support solide pour piéger l'excès de réactif

Au fil des ans, une variété de méthodes ont été développées pour affiner l'utilisation de la synthèse organique en phase solide en chimie combinatoire, y compris des efforts pour augmenter la facilité de synthèse et de purification, ainsi que des méthodes non traditionnelles pour caractériser les produits intermédiaires. Bien que la majorité des exemples décrits ici emploieront des milieux réactionnels hétérogènes à chaque étape de réaction, Booth et Hodges fournissent un premier exemple d'utilisation de réactifs sur support solide uniquement pendant l'étape de purification des synthèses traditionnelles en phase solution. À leur avis, la chimie en phase solution offre l'avantage d'éviter les réactions de fixation et de clivage nécessaires pour ancrer et éliminer les molécules sur les résines, ainsi que d'éliminer le besoin de recréer des analogues en phase solide des réactions en phase solution établies.

L'étape de purification unique à la fin d'une synthèse permet d'éliminer une ou plusieurs impuretés, en supposant que la structure chimique de l'impureté en cause soit connue. Alors que l'utilisation de réactifs sur support solide simplifie grandement la synthèse de composés, de nombreuses synthèses combinatoires nécessitent plusieurs étapes, chacune nécessitant toujours une forme de purification. Armstrong, et al. décrivent une méthode à un pot pour générer des bibliothèques combinatoires, appelées condensations à plusieurs composants (MCC). Dans ce schéma, trois réactifs ou plus réagissent de telle sorte que chaque réactif est incorporé dans le produit final en une seule étape, éliminant le besoin d'une synthèse à plusieurs étapes qui implique de nombreuses étapes de purification. Dans les MCC, aucune déconvolution n'est requise pour déterminer quels composés sont biologiquement actifs, car chaque synthèse d'un réseau n'a qu'un seul produit, l'identité du composé doit donc être connue sans équivoque.

Exemple d'un colorant supporté en phase solide pour signaler la liaison du ligand

Dans une autre synthèse de puces, Still a généré une grande bibliothèque d' oligopeptides par synthèse fractionnée. L'inconvénient de la fabrication de plusieurs milliers de composés est qu'il est difficile de déterminer la structure des composés formés. Leur solution consiste à utiliser des marqueurs moléculaires, où une infime quantité (1 pmol/bille) d'un colorant est attachée aux billes, et l'identité d'une certaine bille peut être déterminée en analysant les marqueurs présents sur la bille. Malgré la facilité avec laquelle les étiquettes de fixation facilitent l'identification des récepteurs, il serait tout à fait impossible de cribler individuellement chaque composé pour sa capacité de liaison aux récepteurs. Un colorant a donc été attaché à chaque récepteur, de sorte que seuls les récepteurs qui se lient à leur substrat produisent un changement de couleur.

Lorsque de nombreuses réactions doivent être exécutées dans un réseau (comme les 96 réactions décrites dans l'un des réseaux MCC d'Armstrong), certains des aspects les plus fastidieux de la synthèse peuvent être automatisés pour améliorer l'efficacité. DeWitt et Czarnik détaillent une méthode appelée « méthode DIVERSOMER » , dans laquelle de nombreuses versions miniaturisées de réactions chimiques sont toutes exécutées simultanément. Cette méthode utilise un dispositif qui automatise les cycles de chargement et de lavage de la résine, ainsi que la surveillance et la purification du cycle de réaction, et démontre la faisabilité de leur méthode et de leur appareil en l'utilisant pour synthétiser une variété de classes de molécules, telles que les hydantoïnes et les benzodiazépines , exécuter 40 réactions individuelles dans la plupart des cas.

Souvent, il n'est pas possible d'utiliser un équipement coûteux, et Schwabacher et al. décrivent une méthode simple pour combiner la synthèse parallèle des membres de la bibliothèque et l'évaluation de bibliothèques entières de composés. Dans leur méthode, un fil divisé en différentes régions est enroulé autour d'un cylindre, où un réactif différent est ensuite couplé à chaque région qui ne porte qu'une seule espèce. Le fil est ensuite redivisé et enroulé autour d'un cylindre de taille différente, et ce processus est ensuite répété. La beauté de cette méthode est que l'identité de chaque produit peut être connue simplement par sa localisation le long du fil, et l'activité biologique correspondante est identifiée par transformation de Fourier des signaux de fluorescence .

Utilisation d'un linker sans trace

Dans la plupart des synthèses décrites ici, il est nécessaire de fixer et de retirer le réactif de départ sur/d'un support solide. Cela peut conduire à la génération d'un groupe hydroxyle, qui peut potentiellement affecter l'activité biologique d'un composé cible. Ellman utilise des supports en phase solide dans un schéma de synthèse en plusieurs étapes pour obtenir 192 dérivés individuels de 1,4-benzodiazépine, qui sont des agents thérapeutiques bien connus. Pour éliminer la possibilité d'interférence potentielle de groupe hydroxyle, une nouvelle méthode utilisant la chimie silyl-aryle est utilisée pour lier les molécules au support solide qui se sépare du support et ne laisse aucune trace du lieur.

Composés pouvant être synthétisés à partir d'imines liées en phase solide

Lors de l'ancrage d'une molécule sur un support solide, les intermédiaires ne peuvent pas être isolés les uns des autres sans séparer la molécule de la résine. Étant donné que bon nombre des techniques de caractérisation traditionnelles utilisées pour suivre la progression de la réaction et confirmer la structure du produit sont basées sur des solutions, différentes techniques doivent être utilisées. La spectroscopie RMN du 13 C en phase gel, la spectrométrie de masse MALDI et la spectroscopie IR ont été utilisées pour confirmer la structure et surveiller la progression des réactions en phase solide. Gordon et al., décrivent plusieurs études de cas qui utilisent des imines et des phosphonates de peptidyle pour générer des bibliothèques combinatoires de petites molécules. Pour générer la banque d'imines, un acide aminé attaché à une résine est mis à réagir en présence d'un aldéhyde. Les auteurs démontrent l'utilisation de la spectroscopie RMN rapide en phase gel 13 C et de la spectroscopie RMN 1 H à angle magique pour surveiller la progression des réactions et ont montré que la plupart des imines pouvaient être formées en aussi peu que 10 minutes à température ambiante lorsque l'orthoformiate de triméthyle était utilisé comme le solvant. Les imines formées ont ensuite été dérivées pour générer des 4-thiazolidinones, des B-lactames et des pyrrolidines.

L'utilisation de supports en phase solide simplifie grandement la synthèse de grandes bibliothèques combinatoires de composés. Cela se fait en ancrant un matériau de départ sur un support solide, puis en exécutant des réactions ultérieures jusqu'à ce qu'une bibliothèque suffisamment grande soit construite, après quoi les produits sont clivés du support. L'utilisation de la purification en phase solide a également été démontrée pour une utilisation dans des schémas de synthèse en phase solution en conjonction avec des techniques de purification d'extraction liquide-liquide standard.

Déconvolution et criblage

Bibliothèques combinatoires

Les bibliothèques combinatoires sont des mélanges spéciaux à plusieurs composants de composés chimiques à petites molécules qui sont synthétisés en un seul processus par étapes. Ils diffèrent de la collection de composés individuels ainsi que des séries de composés préparés par synthèse parallèle. C'est une caractéristique importante que les mélanges soient utilisés dans leur synthèse. L'utilisation de mélanges assure la très grande efficacité du procédé. Les deux réactifs peuvent être des mélanges et dans ce cas la procédure serait encore plus efficace. Pour des raisons pratiques cependant, il est conseillé d'utiliser la méthode du split-mix dans laquelle l'un des deux mélanges est remplacé par des blocs de construction simples (BB). Les mélanges sont si importants qu'il n'y a pas de bibliothèques combinatoires sans utiliser de mélange dans la synthèse, et si un mélange est utilisé dans un processus, des formes de bibliothèque inévitablement combinatoires. La synthèse split-mix est généralement réalisée à l'aide d'un support solide, mais il est également possible de l'appliquer en solution. Puisqu'il structure les composants sont inconnus, les méthodes de déconvolution doivent être utilisées dans le criblage. L'une des caractéristiques les plus importantes des bibliothèques combinatoires est que l'ensemble du mélange peut être criblé en un seul processus. Cela rend ces bibliothèques très utiles dans la recherche pharmaceutique. Des bibliothèques partielles de bibliothèques combinatoires complètes peuvent également être synthétisées. Certains d'entre eux peuvent être utilisés en déconvolution

Déconvolution des librairies clivées du support solide

Si les molécules synthétisées d'une banque combinatoire sont clivées du support solide, un mélange soluble se forme. Dans une telle solution, des millions de composés différents peuvent être trouvés. Lorsque cette méthode de synthèse a été développée, il a d'abord semblé impossible d'identifier les molécules, et de trouver des molécules aux propriétés utiles. Des stratégies d'identification des composants utiles avaient cependant été élaborées pour résoudre le problème. Toutes ces stratégies sont basées sur la synthèse et le test de bibliothèques partielles. La première stratégie itérative est décrite dans le document mentionné ci-dessus de Furka notarié en 1982 et. La méthode a ensuite été publiée indépendamment par Erb et al. sous le nom de « déconvolution récursive »

Déconvolution récursive. Cercles bleu, jaune et rouge : acides aminés, Cercle vert : support solide

Déconvolution récursive

La méthode est rendue compréhensible par la figure. Une banque de peptides de 27 membres est synthétisée à partir de trois acides aminés. Après les premier (A) et deuxième (B) cycles, les échantillons ont été mis de côté avant de les mélanger. Les produits du troisième cycle (C) sont clivés avant mélange puis testés en activité. Supposons que le groupe étiqueté par le signe + soit actif. Tous les membres ont l'acide aminé rouge à la dernière position de couplage (CP). Par conséquent, le membre actif a également l'acide aminé rouge au dernier CP. Ensuite, l'acide aminé rouge est couplé aux trois échantillons mis de côté après le deuxième cycle (B) pour obtenir les échantillons D. Après clivage, les trois échantillons E sont formés. Si après avoir testé l'échantillon marqué par + est l'actif, cela montre que l'acide aminé bleu occupe le deuxième CP dans le composant actif. Puis aux trois échantillons A d'abord l'acide aminé bleu puis l'acide aminé rouge est couplé (F) puis testé à nouveau après clivage (G). Si la composante + s'avère active, la séquence de la composante active est déterminée et représentée en H.

Balayage positionnel

Le balayage positionnel a été introduit indépendamment par Furka et al. et Pinilla et al. La méthode est basée sur la synthèse et le test de séries de sous-bibliothèques. dans laquelle une certaine position de séquence est occupée par le même acide aminé. La figure montre les neuf sous-bibliothèques (B1-D3) d'une bibliothèque complète de trimères peptidiques (A) constituée de trois acides aminés. Dans les sous-bibliothèques, il y a une position qui est occupée par le même acide aminé dans tous les composants. Dans la synthèse d'une sous-bibliothèque, le support n'est pas divisé et un seul acide aminé est couplé à l'ensemble de l'échantillon. En conséquence, une position est réellement occupée par le même acide aminé dans tous les composants. Par exemple, dans la sous-bibliothèque B2, la position 2 est occupée par l'acide aminé « jaune » dans les neuf composants. Si dans un test de dépistage cette sous-bibliothèque donne une réponse positive, cela signifie que la position 2 dans le peptide actif est également occupée par l'acide aminé "jaune". La séquence d'acides aminés peut être déterminée en testant les neuf sous-bibliothèques (ou parfois moins).

Balayage positionnel. Bibliothèque complète de peptides trimères composée de 3 acides aminés et de ses 9 sous-bibliothèques. La première ligne montre les positions d'accouplement
Une bibliothèque complète de tripeptides de 27 membres et les trois bibliothèques d'omission. Les cercles de couleur sont des acides aminés

Bibliothèques d'omissions

Dans les bibliothèques d'omission, un certain acide aminé est absent de tous les peptides du mélange. La figure montre la bibliothèque complète et les trois bibliothèques d'omission. En haut, les acides aminés omis sont affichés. Si la banque d'omissions donne un test négatif, l'acide aminé omis est présent dans le composant actif.

Déconvolution des bibliothèques combinatoires captives

Si les peptides ne sont pas clivés du support solide, nous avons affaire à un mélange de billes, chaque bille contenant un seul peptide. Smith et ses collègues ont montré plus tôt que les peptides pouvaient également être testés sous forme captive. Cette approche a également été utilisée dans le criblage de bibliothèques de peptides. La banque de peptides captifs a été testée avec une protéine cible dissoute. Les billes auxquelles la protéine était attachée ont été prélevées, ont retiré la protéine de la bille puis le peptide captif a été identifié par séquençage. Une approche quelque peu différente a été suivie par Taylor et Morken. Ils ont utilisé la thermographie infrarouge pour identifier des catalyseurs dans des bibliothèques captives non peptidiques. La méthode est basée sur la chaleur dégagée dans les billes qui contiennent un catalyseur lorsque la bibliothèque captive est immergée dans une solution d'un substrat. Lorsque les billes sont examinées au microscope infrarouge, les billes contenant le catalyseur apparaissent sous forme de points brillants et peuvent être repérées.

Bibliothèques combinatoires codées

Si l'on a affaire à une bibliothèque organique non peptidique, il n'est pas aussi simple de déterminer l'identité du contenu d'une bille que dans le cas d'une peptide. Afin de contourner cette difficulté des méthodes avaient été développées pour attacher aux billes, parallèlement à la synthèse de la banque, des molécules qui codent pour la structure du composé formé dans la bille. Ohlmeyer et ses collègues ont publié une méthode de codage binaire. Ils ont utilisé des mélanges de 18 molécules de marquage qui, après les avoir séparées des billes, pouvaient être identifiées par chromatographie en phase gazeuse à capture d'électrons. Sarkar et al. ont décrit des oligomères chiraux d'amides penténoïques (COPA) qui peuvent être utilisés pour construire des bibliothèques OBOC codées en masse. Kerr et al. introduit une méthode de codage innovante. Un linker bifonctionnel amovible protégé orthogonalement a été attaché aux billes. Une extrémité du lieur a été utilisée pour attacher les blocs de construction non naturels de la banque tandis qu'à l'autre extrémité, des triplets d'acides aminés codant étaient liés. Les éléments constitutifs étaient des acides aminés non naturels et la série de leurs triplets d'acides aminés codants a pu être déterminée par dégradation d'Edman. L'aspect important de ce type de codage était la possibilité de séparer des billes les membres de la bibliothèque avec leurs étiquettes de codage attachées formant une bibliothèque soluble. La même approche a été utilisée par Nikolajev et al. pour coder avec des peptides. En 1992, Brenner et Lerner ont introduit des séquences d'ADN pour coder les billes du support solide, ce qui s'est avéré être la méthode de codage la plus efficace. Nielsen, Brenner et Janda ont également utilisé l'approche Kerr pour la mise en œuvre du codage de l'ADN. Au cours de la dernière période, des progrès importants ont été réalisés dans le séquençage de l'ADN. Les techniques de nouvelle génération permettent de séquencer un grand nombre d'échantillons en parallèle, ce qui est très important pour le criblage de banques d'ADN codées. Il y avait une autre innovation qui a contribué au succès du codage de l'ADN. En 2000, Halpin et Harbury ont omis le support solide dans la synthèse split-mix des bibliothèques combinatoires codées par l'ADN et l'ont remplacé par les oligomères d'ADN codant. Dans la synthèse en phase solide et en pool, le nombre de composants des bibliothèques ne peut pas dépasser le nombre de billes du support. Par l'approche originale des auteurs, cette contrainte a été entièrement supprimée et a permis de préparer de nouveaux composés en nombre pratiquement illimité. La société danoise Nuevolution a par exemple synthétisé une banque d'ADN codée contenant 40 000 milliards ! composants Les bibliothèques codées par l'ADN sont solubles, ce qui permet d'appliquer la liaison d'affinité efficace dans le criblage. Certains auteurs appliquent le DEL pour l'acromim des bibliothèques combinatoires codées par l'ADN, d'autres utilisent le DECL. Cette dernière semble meilleure puisque dans ce nom la nature combinatoire de ces bibliothèques est clairement exprimée. Plusieurs types de bibliothèques combinatoires codées par l'ADN ont été introduits et décrits au cours de la première décennie du présent millénaire. Ces bibliothèques sont appliquées avec beaucoup de succès dans la recherche sur les médicaments.

  • La synthèse à base d'ADN de bibliothèques combinatoires décrites en 2001 par Gartner et al.
  • Les bibliothèques combinatoires codées par l'ADN à double pharmacophore inventées en 2004 par Mlecco et al.
  • Routage codé par séquence publié par Harbury Halpin et Harbury en 2004.
  • Des bibliothèques combinatoires codées par un ADN de pharmacophore unique introduites en 2008 par Manocci et al.
  • Bibliothèques combinatoires codées par l'ADN formées en utilisant un réacteur à l'échelle du yoctolitre publié par Hansen et al. en 2009

Des détails sont trouvés sur leur synthèse et leur application dans la page Bibliothèque chimique codée par l'ADN . Les bibliothèques combinatoires solubles codées par l'ADN présentent également des inconvénients. Tout d'abord l'avantage venant de l'utilisation d'un support solide est complètement perdu. De plus, le caractère polyionique des chaînes codant pour l'ADN limite l'utilité des solvants non aqueux dans la synthèse. Pour cette raison, de nombreux laboratoires choisissent de développer des réactions compatibles avec l'ADN pour une utilisation dans la synthèse de DECL. Quelques-uns des disponibles sont déjà décrits

La science des matériaux

La science des matériaux a appliqué les techniques de la chimie combinatoire à la découverte de nouveaux matériaux. Ce travail a été initié par PG Schultz et al. au milieu des années 90 dans le cadre de matériaux luminescents obtenus par co-dépôt d'éléments sur un substrat de silicium. Son travail a été précédé par JJ Hanak en 1970 mais les outils informatiques et robotiques n'étaient pas disponibles pour que la méthode se répande à l'époque. Les travaux ont été poursuivis par plusieurs groupes académiques ainsi que des entreprises avec de grands programmes de recherche et développement ( Symyx Technologies , GE , Dow Chemical etc.). La technique a été largement utilisée pour la catalyse, les revêtements, l'électronique et de nombreux autres domaines. L'application d'outils informatiques appropriés est essentielle pour gérer, administrer et stocker les vastes volumes de données produites. De nouveaux types de méthodes de plans d'expériences ont également été développés pour aborder efficacement les grands espaces expérimentaux qui peuvent être abordés à l'aide de méthodes combinatoires.

Bibliothèques orientées vers la diversité

Même si la chimie combinatoire est un élément essentiel de la découverte précoce de médicaments depuis plus de deux décennies, jusqu'à présent, un seul produit chimique de novo synthétisé par chimie combinatoire a été approuvé pour une utilisation clinique par la FDA ( sorafenib , un inhibiteur multikinase indiqué pour le cancer du rein avancé). . L'analyse du faible taux de réussite de l'approche a été suggérée en lien avec l' espace chimique assez restreint couvert par les produits de la chimie combinatoire. En comparant les propriétés des composés dans les bibliothèques de chimie combinatoire à celles des médicaments approuvés et des produits naturels, Feher et Schmidt ont noté que les bibliothèques de chimie combinatoire souffrent particulièrement du manque de chiralité , ainsi que de la rigidité de la structure, qui sont tous deux largement considérés comme des médicaments. comme des propriétés. Même si la découverte de produits pharmaceutiques naturels n'a probablement pas été la tendance la plus à la mode dans l'industrie pharmaceutique ces derniers temps, une grande partie des nouvelles entités chimiques sont encore des composés dérivés de la nature, et ainsi, il a été suggéré que l'efficacité de la chimie combinatoire pourrait être amélioré en augmentant la diversité chimique des bibliothèques de criblage. Comme la chiralité et la rigidité sont les deux caractéristiques les plus importantes qui distinguent les médicaments approuvés et les produits naturels des composés dans les bibliothèques de chimie combinatoire, ce sont les deux problèmes soulignés dans les bibliothèques dites orientées vers la diversité, c'est-à-dire les collections de composés qui visent à couvrir l'espace chimique, au lieu de d'un grand nombre de composés.

Sous-classe de classification des brevets

Dans la 8e édition de la classification internationale des brevets (CIB), entrée en vigueur le 1er janvier 2006, une sous-classe spéciale a été créée pour les demandes de brevet et les brevets liés aux inventions dans le domaine de la chimie combinatoire : "C40B".

Voir également

Les références

Liens externes