Récepteur de la dopamine D 5 -Dopamine receptor D5
Le récepteur de la dopamine D 5 , également connu sous le nom de D1BR , est une protéine qui chez l' homme est codée par le gène DRD5 . Il appartient au récepteur D1 de type familial ainsi que le D 1 sous - type de récepteur .
Fonction
Le récepteur D 5 est un sous-type du récepteur de la dopamine qui a une affinité 10 fois plus élevée pour la dopamine que le sous-type D 1 . Le sous-type D 5 est un récepteur couplé aux protéines G , qui favorise la synthèse de l' AMPc par l' adénylyl cyclase via l'activation de la famille Gα s/olf de protéines G . Les sous-types D 5 et D 1 activent l' adénylyl cyclase . Il a été démontré que les récepteurs D 1 stimulent l' accumulation monophasique dépendante de la dose d'AMPc en réponse à la dopamine , et les récepteurs D 5 ont pu stimuler l'accumulation biphasique d'AMPc dans les mêmes conditions, suggérant que les récepteurs D 5 peuvent utiliser un système différent de messagers secondaires que D 1 récepteurs.
Il est démontré que l' activation des récepteurs D 5 favorise l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau et augmente la phosphorylation de la protéine kinase B dans les neurones du cortex préfrontal de rat et de souris .
In vitro , les récepteurs D 5 présentent une activité constitutive élevée qui est indépendante de la liaison d' agonistes .
Structure primaire
D 5 récepteur est hautement homologue à la D 1 récepteur. Leurs séquences d'acides aminés sont identiques de 49 à 80 %. Le récepteur D 5 a une longue extrémité C-terminale de 93 acides aminés , représentant 26% de la protéine entière. Malgré le degré élevé d'homologie entre les récepteurs D 5 et D 1 , leurs queues c-terminales ont peu de similitude.
Localisation chromosomique
Chez l'homme, le récepteur D 5 est codé sur le chromosome 4p15.1–p15.3 . Le gène manque d'introns et code un produit de 477 acides aminés . Deux pseudogènes pour D 5 récepteurs existent qui part séquence de 98% avec l'autre séquence et 95% avec le gène DRD5 fonctionnel. Ces gènes contiennent plusieurs codons d'arrêt dans le cadre qui empêchent ces gènes de transcrire une protéine fonctionnelle.
Expression
Système nerveux central
D 5 récepteur est exprimé plus largement dans le système nerveux central que son homologue structural proche récepteur de la dopamine D1 . On le trouve dans les neurones de l' amygdale , du cortex frontal , de l' hippocampe , du striatum , du thalamus , de l' hypothalamus , du prosencéphale basal , du cervelet et du mésencéphale . Récepteur de la dopamine D 5 est exclusivement exprimé par les grands neurones aspiny dans neostriatum de primates, qui sont typiquement cholinergiques interneurones . Au sein d'une cellule, les récepteurs D 5 se trouvent sur la membrane du soma et des dendrites proximales . Ils sont aussi parfois localisés dans le neuropile de la région olfactive , du colliculus supérieur et du cervelet . Le récepteur D 5 est également présent dans les astrocytes striataux des noyaux gris centraux du rat .
Les récepteurs de ce sous-type sont également exprimés sur les cellules dendritiques et les cellules T auxiliaires .
Un rein
Les récepteurs D 5 sont exprimés dans les reins et sont impliqués dans la régulation de l' excrétion du sodium . Ils sont situés sur les tubules contournés proximaux et leur activation supprime l'activité de l'antiporteur sodium-hydrogène et de la Na+/K+-ATPase , empêchant la réabsorption du sodium. D 5 récepteurs sont pensés pour réguler positivement l' expression de rénalase . Leur fonctionnement défectueux dans les néphrons peut contribuer à l' hypertension .
Signification clinique
Apprentissage et mémoire
Le récepteur D 5 participe aux processus synaptiques qui sous-tendent l'apprentissage et la mémoire. Ces récepteurs participent à la formation de LTD dans le striatum de rongeur , ce qui est opposé à l' implication du récepteur D 1 avec la formation de LTP dans la même région du cerveau. Les récepteurs D 5 sont également associés à la consolidation des souvenirs de peur dans l' amygdale . Il a été démontré que les récepteurs M 1 -muscariniques coopèrent avec les récepteurs D 5 et les récepteurs bêta-2 adrénergiques pour consolider la mémoire de peur indicée. Il est suggéré que ces récepteurs couplés aux protéines G activent de manière redondante la phospholipase C dans l' amygdale basolatérale . Un effet de l'activation de la phospholipase C est la désactivation des canaux KCNQ . Étant donné que les canaux KCNQ conduisent un courant M qui élève le seuil du potentiel d'action , la désactivation de ces canaux entraîne une excitabilité neuronale accrue et une consolidation de la mémoire améliorée.
Les récepteurs D 5 peuvent être nécessaires pour une potentialisation à long terme au niveau de la synapse entre la voie perforante médiale et le gyrus denté dans la formation hippocampique murine .
Dépendance
Fumeur
Il a été suggéré que les polymorphismes du gène DRD5, qui code pour le récepteur de la dopamine D 5 , jouent un rôle dans l'initiation du tabagisme. Dans une étude sur l'association de quatre polymorphismes de ce gène avec le tabagisme, une analyse statistique a suggéré qu'il pourrait exister un haplotype de DRD5 protecteur contre l'initiation au tabagisme.
TDAH
Les répétitions dinucléotidiques du gène DRD5 sont associées au TDAH chez l'homme. L'allèle de 136 pb du gène s'est avéré être un facteur de protection contre le développement de ce trouble, et l'allèle de 146 pb de DRD5 s'est avéré être un facteur de risque pour celui-ci. Il existe deux types d'allèle de 146 pb de DRD5, un long et un court. L'allèle de répétition dinucléotidique court est associé au TDAH, mais pas le long. Un autre allèle de DRD5 qui est modérément associé à la susceptibilité au TDAH est de 150 pb. Dans un modèle de rat de l' ADHD, une faible densité de D 5 a été trouvée dans les hippocampiques cellules pyramidales somas . Une déficience en récepteurs D 5 peut contribuer aux problèmes d'apprentissage qui peuvent être associés au TDAH.
la maladie de Parkinson
D 5 récepteurs peuvent être impliqués dans la mise à feu de salve de noyau sous - thalamique neurones 6-OHDA modèle de rat de la maladie de Parkinson . Dans ce modèle animal, le blocage des récepteurs D 5 avec le flupentixol réduit le tir en rafale et améliore les déficits moteurs. Des études montrent que le polymorphisme DRD5 T978C n'est pas associé à la susceptibilité à la MP, ni au risque de développer des fluctuations motrices ou des hallucinations dans la MP.
Schizophrénie
Plusieurs polymorphismes dans les gènes DRD5 ont été associés à la susceptibilité à la schizophrénie . L'allèle de 148 pb de DRD5 était lié à un risque accru de schizophrénie. Certains polymorphismes d'un seul nucléotide dans ce gène, y compris des changements dans rs77434921, rs1800762, rs77434921 et rs1800762, dans la population chinoise Han du nord .
Locomotion
D 5 récepteur est considéré participer à la modulation de psychostimulant induite par la locomotion . Les souris dépourvues de récepteurs D 5 présentent une réponse motrice accrue à l'administration de méthamphétamine que les souris de type sauvage, ce qui suggère que ces récepteurs ont un rôle dans le contrôle de l'activité motrice.
Régulation de la pression artérielle
Le récepteur D 5 peut être impliqué dans la modulation des voies neuronales qui régulent la pression artérielle . Les souris dépourvues de ce récepteur dans leur cerveau ont présenté une hypertension et une pression artérielle élevée , qui peuvent avoir été causées par une augmentation du tonus sympathique . D 5 récepteurs qui sont exprimés dans les reins sont également impliqués dans la régulation de la pression artérielle via la modulation de l' expression de la rénalase et l' excrétion de sodium , et la perturbation de ces processus peuvent contribuer à l' hypertension ainsi.
Immunité
D 5 récepteurs régulent négativement la production d' IFNy par les cellules NK . L'expression des récepteurs D 5 s'est avérée être régulée positivement dans les cellules NK en réponse à une stimulation prolongée avec l' interleukine 2 recombinante . Cette régulation à la hausse inhibe la prolifération des cellules NK et supprime la synthèse d' IFNγ . L'activation de D 5 empêche p50, une partie du complexe protéique NF-κB , de réprimer la transcription du miARN 29a . Étant donné que miARN29a cible l' ARNm de l' IFNγ , l'expression de la protéine IFNγ est diminuée.
Les récepteurs D 5 sont impliqués dans l'activation et la différenciation des cellules T auxiliaires 17 . Plus précisément, ces récepteurs jouent un rôle dans la polarisation des cellules T CD4+ dans les cellules T auxiliaires 17 en modulant la sécrétion d' interleukine 12 et d' interleukine 23 en réponse à une stimulation par le LPS .
Ligands
Les récepteurs D 1 et D 5 ont un degré élevé d'homologie structurelle et peu de ligands sont disponibles qui peuvent les distinguer jusqu'à présent. Cependant, il existe un certain nombre de ligands qui sont sélectifs pour D 1/5 par rapport aux autres récepteurs de la dopamine. Le développement récent d'un antagoniste D 5 sélectif a permis d' étudier l'action des réponses médiées par D 1 en l'absence d'un composant D 5 , mais aucun agoniste D 5 sélectif n'est encore disponible.
D 5 récepteurs présentent une plus grande affinité pour les agonistes et les antagonistes affinité plus faible pour que D 1 récepteurs.
Agonistes
Agonistes inverses
Antagonistes
- 4-Chloro-7-méthyl-5,6,7,8,9,14-hexahydrodibenz[ d,g ]azécine-3-ol : antagoniste, sélectivité de liaison modérée sur D 1
Interactions protéine-protéine
D 5 récepteur a été montré pour former des hétéromères avec D 2 récepteurs . La co-activation de ces récepteurs dans les déclencheurs hétéromères augmente le calcium intracellulaire . Cette signalisation calcique dépend de la signalisation de la protéine Gq-11 et de la Phospholipase C , ainsi que de l' afflux de calcium extracellulaire . Hétéromères entre D 2 et D 5 récepteurs adjacents sont formés par des arginines en IC3 (troisième boucle cytoplasmique) de D 2 récepteur et trois adjacent C-terminale des acides glutamique en D 5 récepteur. Heteromerization de 2 et D 5 récepteurs peut être perturbé par des changements d'acides aminés simples dans l' extrémité C-terminale de la D 5 récepteur.
Récepteur de la dopamine D 5 a été montré pour interagir avec GABRG2 .
méthodes expérimentales
Le degré élevé d'homologie entre les récepteurs D 5 et D 1 et leur affinité pour les médicaments ayant un profil pharmacologique similaire compliquent la distinction entre eux dans la recherche. Il est suggéré que l' anticorps colorant ces deux récepteurs séparément est inefficace. Cependant, l' expression de D 5 récepteurs a été évaluée en utilisant l' immunohistochimie . Dans cette technique, deux peptides ont été obtenus à partir de la troisième boucle exracellulaire et de la troisième boucle intracellulaire du récepteur, et des antisérums ont été développés pour colorer le récepteur dans du tissu cérébral de souris congelé . Une méthode impliquant des sondes d' ARNm pour l' hybridation in situ a été développée, qui a permis d'examiner séparément l'expression des récepteurs D 1 et D 5 dans le cerveau de souris.
Des souris knock- out DRD5 peuvent être obtenues en croisant des souris 129/SvJ1 et C57BL/6J . D 5 récepteur peut également être inactivé dans un modèle animal par flanquant le gène DRD5 avec le site loxP , permettant de générer un tissu ou d'un animal manquant D fonctionnel 5 récepteurs. L'expression de D 5 récepteur in vitro peut également être réduit au silence en utilisant des oligonucléotides antisens .
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- "Récepteurs dopaminergiques : D 1 " . Base de données IUPHAR des récepteurs et canaux ioniques . Union internationale de pharmacologie fondamentale et clinique.
- DRD5+protéine,+humain à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
Cet article incorpore du texte de la National Library of Medicine des États-Unis , qui est dans le domaine public .