Dopamine bêta-hydroxylase - Dopamine beta-hydroxylase

DHP
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias DBH , DBM, Dopamine bêta-monooxygénase, dopamine bêta-hydroxylase, Dopamine β-hydroxylase, ORTHYP1
Identifiants externes OMIM : 609312 MGI : 94864 HomoloGene : 615 GeneCards : DBH
Numéro CE 1.14.17.1
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_000787

NM_138942

RefSeq (protéine)

NP_000778

NP_620392

Localisation (UCSC) Chr 9 : 133,64 – 133,66 Mo n / A
Recherche PubMed
Wikidata
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La dopamine bêta-hydroxylase ( DBH ), également connue sous le nom de dopamine bêta-monooxygénase , est une enzyme ( EC 1.14.17.1 ) qui chez les humains est codée par le gène DBH . La dopamine bêta-hydroxylase catalyse la conversion de la dopamine en norépinéphrine.

La dopamine est convertie en norépinéphrine par l'enzyme dopamine -hydroxylase.  L'acide ascorbique sert de cofacteur.

Les trois substrats de l'enzyme sont la dopamine , la vitamine C (ascorbate) et l' O 2 . Les produits sont la norépinéphrine , le déhydroascorbate et H 2 O .

La DBH est une oxygénase contenant du cuivre de 290 kDa constituée de quatre sous-unités identiques, et son activité nécessite l' ascorbate comme cofacteur .

C'est la seule enzyme impliquée dans la synthèse de neurotransmetteurs à petites molécules qui est liée à la membrane, faisant de la norépinéphrine le seul transmetteur connu synthétisé à l'intérieur des vésicules. Il est exprimé dans les neurones noradrénergiques du système nerveux central (ie locus coeruleus ) et les systèmes nerveux périphériques (ie ganglions sympathiques), ainsi que dans les cellules chromaffines de la médullosurrénale .

Mécanisme de catalyse

dopamine bêta-monooxygénase
Identifiants
CE n° 1.14.17.1
N ° CAS. 9013-38-1
Bases de données
IntEnz Vue IntEnz
BRENDA Entrée BRENDA
ExPASy Vue NiceZyme
KEGG Entrée KEGG
MétaCycle voie métabolique
PRIAM profil
Structures de l' APB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologie des gènes AmiGO / QuickGO

Sur la base des observations de ce qui se passe lorsqu'il n'y a pas de substrat ou d'oxygène, les étapes suivantes semblent constituer la réaction d'hydroxylation.

En l'absence d'oxygène, de dopamine ou d'autres substrats, le mélange d'enzyme et d'ascorbate produit une enzyme réduite et un déhydroascorbate.  L'exposition de l'enzyme réduite à l'oxygène et à la dopamine entraîne l'oxydation de l'enzyme et la formation de noradrénaline et d'eau, et cette étape ne nécessite pas d'ascorbate.

Bien que les détails du mécanisme de la DBH restent à confirmer, la DBH est homologue à une autre enzyme, la peptidylglycine α-hydroxylating monooxygenase (PHM). Étant donné que le DBH et le PHM partagent des structures similaires, il est possible de modéliser le mécanisme DBH sur la base de ce que l'on sait du mécanisme PHM.

Spécificité du substrat

La dopamine bêta-hydroxylase catalyse l'hydroxylation non seulement de la dopamine mais également d'autres dérivés de la phényléthylamine lorsqu'ils sont disponibles. L'exigence minimale semble être le squelette phényléthylamine : un cycle benzénique avec une chaîne latérale à deux carbones qui se termine par un groupe amino.

Dosages de l'activité DBH dans le sérum humain et le liquide céphalo-rachidien

L'activité DBH dans le sérum humain pourrait être estimée par une méthode spectrophotométrique ou à l'aide de la chromatographie liquide à ultra haute performance avec détecteur à photodiode (UHPLC-PDA). Un test sensible pour la détection de l'activité DBH dans le liquide céphalo-rachidien à l' aide de la chromatographie liquide à haute performance avec détecteur électrochimique (HPLC-ECD) a également été décrit précédemment.

Loci de trait quantitatif d'expression (eQTL) aux loci DBH

Les variants génétiques tels que les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) aux loci DBH se sont avérés être associés à l'activité DBH et sont des loci de traits quantitatifs d'expression bien connus . Allèle variantes à deux SNPs réglementaires à savoir rs1611115 et rs1989787 ont été montrés pour affecter la transcription de ce gène. Les mutations identifiées dans le déficit en dopamine bêta hydroxylase et les SNP non synonymes tels que rs6271 dans ce gène se sont avérés provoquer une sécrétion défectueuse de la protéine par le réticulum endoplasmique.

Signification clinique

Le DBH contribue principalement à la biosynthèse des catécholamines et des traces d'amines . Il participe également au métabolisme des xénobiotiques liés à ces substances ; par exemple, l'enzyme DBH humaine catalyse la bêta-hydroxylation de l' amphétamine et de la para-hydroxyamphétamine , produisant respectivement la noréphédrine et la para-hydroxynoréphédrine .

Le DBH a été impliqué comme facteur de corrélation dans les conditions associées à la prise de décision et aux drogues addictives , par exemple, l'alcoolisme et le tabagisme, le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité , la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer . Un DBH inadéquat est appelé déficit en dopamine bêta hydroxylase .

Les SNP promoteurs proximaux rs1989787 et rs1611115 se sont avérés être associés à la cognition chez les sujets schizophrènes . En outre, ces SNP (rs1989787;rs1611115) et une variante de promoteur distal 19bp Ins/Del(rs141116007) ont été associés à des scores d'échelle de mouvement involontaire anormal chez des sujets atteints de schizophrénie avec dyskinésie tardive . Parmi les trois variantes, le promoteur proximal SNP(rs1611115) était associé aux scores de l' échelle du syndrome positif et négatif (PANSS) chez les sujets atteints de schizophrénie à dyskinésie tardive .

Structure

Il était difficile d'obtenir un cristal stable de dopamine bêta-hydroxylase. Par conséquent, un modèle d'homologie basé sur la séquence primaire et la comparaison avec le PHM est disponible.

Modèle structural DBH expérimental basé sur la prédiction in silico et la validation physicochimique

Cependant, une structure cristalline a également été mise en avant en 2016.

Régulation et inhibition

Cette protéine peut utiliser le morpheein modèle de régulation allostérique .

Inhibiteurs

Types d'inhibition de la dopamine bêta-hydroxylase
HYD HP QCA IQCA BI IAA
Compétitif Ascorbate Ascorbate Ascorbate Ascorbate Ascorbate Ascorbate
Non compétitif Tyramine Tyramine
Mixte Tyramine Tyramine Tyramine Tyramine
L'ascorbate est un cofacteur ; la tyramine remplace la dopamine, le substrat homonyme de DBH

Le DBH est inhibé par le disulfirame , le tropolone et, plus sélectivement, par le népicastat .

Le DBH est inhibé de manière réversible par la l-2H-phtalazine hydrazone (hydralazine ; HYD), la 2-1H-pyridinone hydrazone (2-hydrazinopyridine ; HP), l'acide 2-quinoléine carboxylique (QCA), l'acide l-isoquinoléine carboxylique (IQCA), 2 le ,2'-bi-lH-imidazole (2,2'-biimidazole; BI) et l'acide IH-imidazole-4-acétique (acide imidazole-4-acétique; IAA). HYD, QCA et IAA sont des concurrents allostériques.

Nomenclature

Le nom systématique de cette classe d'enzymes est 3,4-dihydroxyphénéthylamine, ascorbate:oxygène oxydoréductase (bêta-hydroxylant) .

D'autres noms d'usage courant incluent :

  • dopamine bêta-monooxygénase
  • dopamine bêta-hydroxylase
  • dopamine bêta-monooxygénase associée à la membrane (MDBH)
  • dopamine bêta-monooxygénase soluble (SDBH)
  • dopamine-B-hydroxylase
  • 3,4-dihydroxyphénéthylamine bêta-oxydase
  • 4-(2-aminoéthyl) pyrocatéchol bêta-oxydase
  • dopa bêta-hydroxylase
  • dopamine bêta-oxydase
  • dopamine hydroxylase
  • phénylamine bêta-hydroxylase
  • (3,4-dihydroxyphénéthylamine) bêta-mono-oxygénase

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes