Recherche sur le syndrome de Down - Down syndrome research
La recherche des gènes liés au syndrome de Down repose sur l'étude des gènes situés sur le chromosome 21. En général, cela conduit à une surexpression des gènes. Comprendre les gènes impliqués peut aider à cibler le traitement médical sur les personnes atteintes du syndrome de Down . On estime que le chromosome 21 contient 200 à 250 gènes. Des recherches récentes ont identifié une région du chromosome qui contient les principaux gènes responsables de la pathogenèse du syndrome de Down, située à proximité de 21q22.3. La recherche des principaux gènes impliqués dans les caractéristiques du syndrome de Down se situe normalement dans la région 21q21–21q22.3.
Les gènes
Certains gènes suspectés impliqués dans les caractéristiques du syndrome de Down sont indiqués dans le tableau 1:
| Gène | Référence OMIM | Emplacement | Fonction prétendue |
|---|---|---|---|
| APP | 104760 | 21q21 | Protéine précurseur de la protéine A4 amyloïde . Suspecté d'avoir un rôle majeur dans les difficultés cognitives. L'un des premiers gènes étudiés avec des souris transgéniques atteintes du syndrome de Down. |
| SOD1 | 147450 | 21q22.1 | Superoxyde dismutase . Rôle possible dans la maladie d'Alzheimer . Anti-oxydant ainsi que les effets possibles sur le système immunitaire. |
| DYRK | 600855 | 21q22.1 | Kinase 1A régulée par phosphorylation de tyrosine à double spécificité . Peut avoir un effet sur le développement mental par neurogenèse anormale. |
| IFNAR | 107450 | 21q22.1 | Interféron, alpha, bêta et oméga, récepteur. Responsable de l'expression de l' interféron , qui affecte le système immunitaire. |
| DSCR1 | 602917 | 21q22.1–21q22.2 | Gène de la région critique du syndrome de Down 1. Peut-être partie d'une voie de transduction de signal impliquant à la fois le cœur et le cerveau. |
| COL6A1 | 120220 | 21q22.3 | Collagène , type I, gène alpha 1. Peut avoir un effet sur les maladies cardiaques. |
| ETS2 | 164740 | 21q22.3 | Virus de l'érythroblastose aviaire E26 Oncogene Homolog 2. Les chercheurs ont "démontré que la surexpression d'ETS2 entraîne l' apoptose . Les souris transgéniques surexprimant ETS2 ont développé un thymus plus petit et des anomalies lymphocytaires, similaires aux caractéristiques observées dans le syndrome de Down." Des souris ETS2-transgéniques se sont également avérées «développer des anomalies squelettiques neurocrâniennes, viscérocrâniennes et cervicales», des anomalies squelettiques similaires à celles observées dans le syndrome de Down. |
| CRYA1 | 123580 | 21q22.3 | Crystallin, Alpha-A. Impliqué dans la synthèse de Crystallin , un composant majeur du cristallin dans les yeux. Peut être la cause de cataractes. |
Recherche générale
Les recherches d'Arron et al. montre que certains des phénotypes associés au syndrome de Down peuvent être liés à la dérégulation des facteurs de transcription (596), et en particulier, NFAT . Le NFAT est contrôlé en partie par deux protéines, DSCR1 et DYRK1A; ces gènes sont situés sur le chromosome 21 (Epstein 582). Chez les personnes atteintes du syndrome de Down, ces protéines ont une concentration 1,5 fois plus élevée que la normale (Arron et al. 597). Les niveaux élevés de DSCR1 et DYRK1A maintiennent NFAT principalement localisé dans le cytoplasme plutôt que dans le noyau , empêchant NFATc d'activer la transcription des gènes cibles et donc la production de certaines protéines (Epstein 583).
Cette dérégulation a été découverte en testant chez des souris transgéniques qui avaient des segments de leurs chromosomes dupliqués pour simuler une trisomie du chromosome 21 humain (Arron et al. 597). Un test impliquant la force de préhension a montré que les souris génétiquement modifiées avaient une adhérence significativement plus faible, tout comme le tonus musculaire typiquement pauvre d'un individu atteint du syndrome de Down (Arron et al. 596). Les souris ont pressé une sonde avec une patte et ont montré une adhérence plus faible de 0,2 newton (Arron et al. 596). Le syndrome de Down se caractérise également par une socialisation accrue. Lorsque des souris modifiées et non modifiées ont été observées pour l'interaction sociale, les souris modifiées ont montré jusqu'à 25% d'interactions en plus par rapport aux souris non modifiées (Arron et al. 596).
Les gènes qui peuvent être responsables des phénotypes associés peuvent être situés à proximité de 21q22.3. Les tests d'Olson et d'autres sur des souris transgéniques montrent que les gènes dupliqués supposés provoquer les phénotypes ne sont pas suffisants pour provoquer les caractéristiques exactes. Alors que les souris avaient des sections de plusieurs gènes dupliqués pour se rapprocher d'une triplication du chromosome 21 humain, elles ne présentaient que de légères anomalies craniofaciales (688–90). Les souris transgéniques ont été comparées à des souris qui n'avaient pas de duplication de gène en mesurant des distances sur divers points de leur structure squelettique et en les comparant aux souris normales (Olson et al. 687). Les caractéristiques exactes du syndrome de Down n'ont pas été observées, de sorte que davantage de gènes impliqués dans les phénotypes du syndrome de Down doivent être localisés ailleurs.
Reeves et coll. , en utilisant 250 clones du chromosome 21 et des marqueurs de gènes spécifiques, ont pu cartographier le gène dans des bactéries mutées. Les tests avaient une couverture de 99,7% du gène avec une précision de 99,9995% en raison de multiples redondances dans les techniques de cartographie. Dans l'étude, 225 gènes ont été identifiés (311–13).
La recherche des principaux gènes susceptibles d'être impliqués dans les symptômes du syndrome de Down se situe normalement dans la région 21q21–21q22.3. Cependant, les études de Reeves et al. montrent que 41% des gènes sur le chromosome-21 n'ont aucun but fonctionnel, et seulement 54% des gènes fonctionnels ont une séquence protéique connue. La fonctionnalité des gènes a été déterminée par un ordinateur en utilisant une analyse de prédiction d' exons (312). La séquence d'exon a été obtenue par les mêmes procédures de cartographie du chromosome-21.
La recherche a permis de comprendre que deux gènes situés sur le chromosome 21, qui codent pour des protéines qui contrôlent les régulateurs de gènes, DSCR1 et DYRK1A peuvent être responsables de certains des phénotypes associés au syndrome de Down. DSCR1 et DYRK1A ne peuvent pas être blâmés purement et simplement pour les symptômes; il y a beaucoup de gènes qui n'ont pas de but connu. Il faudrait beaucoup plus de recherche pour produire des options de traitement appropriées ou éthiquement acceptables.
L'utilisation récente de souris transgéniques pour étudier des gènes spécifiques dans la région critique du syndrome de Down a donné certains résultats. APP est une protéine précurseur amyloïde bêta A4. Il est soupçonné de jouer un rôle majeur dans les difficultés cognitives. Un autre gène, ETS2, est le virus de l'érythroblastose aviaire E26 Oncogene Homolog 2. Les chercheurs ont «démontré que la surexpression d'ETS2 entraîne l' apoptose .
Gènes spécifiques
Amyloïde bêta (APP)
Un gène du chromosome 21 qui pourrait prédisposer les personnes atteintes du syndrome de Down à développer une pathologie d'Alzheimer est le gène qui code le précurseur de la protéine amyloïde . Les enchevêtrements neurofibrillaires et les plaques amyloïdes sont couramment trouvés chez les personnes atteintes du syndrome de Down et d'Alzheimer. La couche II du cortex entorhinal et le subiculum, tous deux critiques pour la consolidation de la mémoire , sont parmi les premiers touchés par les dommages. Une diminution progressive du nombre de cellules nerveuses dans tout le cortex s'ensuit. Il y a quelques années, les scientifiques de Johns Hopkins ont créé une souris génétiquement modifiée appelée Ts65Dn (souris à trisomie 16 segmentaire) comme un excellent modèle pour étudier le syndrome de Down. La souris Ts65Dn possède des gènes sur les chromosomes 16 qui sont très similaires aux gènes du chromosome 21 humain. Récemment, des chercheurs ont utilisé cette souris transgénique pour connecter l'APP à des problèmes cognitifs chez les souris.
Superoxyde dismutase (SOD1)
Certaines études (mais pas toutes) ont montré que l'activité de l' enzyme superoxyde dismutase est élevée dans le syndrome de Down. La SOD convertit les radicaux oxygène en peroxyde d'hydrogène et en eau . Les radicaux oxygène produits dans les cellules peuvent endommager les structures cellulaires, d'où le rôle important de la SOD. Cependant, l'hypothèse dit qu'une fois que l'activité de la SOD augmente de manière disproportionnée par rapport aux enzymes responsables de l'élimination du peroxyde d'hydrogène (par exemple, la glutathion peroxydase ), les cellules souffriront d'un dommage au peroxyde. Certains scientifiques pensent que le traitement des neurones du syndrome de Down avec des capteurs de radicaux libres peut considérablement prévenir la dégénérescence neuronale. Les dommages oxydatifs des neurones entraînent un vieillissement cérébral rapide similaire à celui de la maladie d'Alzheimer .
Stress oxydatif
Le produit d' oxydation de l'ADN 8-OHdG est un marqueur bien établi des dommages oxydatifs de l' ADN résultant du stress oxydatif et de la production excessive d' espèces réactives de l'oxygène . Les niveaux de 8-OHdG dans l' ADN des personnes atteintes de DS mesurées dans la salive se sont avérés significativement plus élevés que dans les groupes témoins. Les niveaux de 8-OHdG se sont également avérés être plus élevés dans l' urine , les leucocytes et les fibroblastes des personnes atteintes de DS par rapport aux témoins. Les fibroblastes DS fœtaux et adultes sont défectueux dans l'élimination de 8-OHdG par rapport aux cellules de même âge provenant de donneurs sains témoins. Ces résultats suggèrent que des dommages oxydatifs à l'ADN peuvent sous-tendre certaines des caractéristiques cliniques et de vieillissement prématuré du DS.
Gènes microARN
Le chromosome 21 humain contient cinq gènes de microARN : miR-99a , let-7c , miR-125b-2, miR-155 et miR-802.
Études épigénétiques des effets du vieillissement accéléré
La trisomie 21 entraîne un risque accru de nombreuses maladies chroniques généralement associées à un âge avancé, comme un risque accru de maladie d'Alzheimer. Les manifestations cliniques du vieillissement accéléré suggèrent que la trisomie 21 augmente l'âge biologique des tissus, mais les preuves moléculaires de cette hypothèse sont rares. Selon un biomarqueur de l'âge des tissus connu sous le nom d' horloge épigénétique , la trisomie 21 augmente significativement l'âge du sang et des tissus cérébraux (en moyenne de 6,6 ans).