Doxycycline - Doxycycline

Doxycycline
Doxycycline structure.svg
Boule de doxycycline 3D.png
Donnée clinique
Prononciation / ˌ d ɒ k s ɪ s k l i n /
Doks -i- SY -kleen
Appellations commerciales Doryx, Doxyhexal, Doxylin entre autres
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a682063
Données de licence

Catégorie grossesse
Voies d'
administration
Par voie orale , IV
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité ~100%
Liaison protéique 80-90%
Métabolisme Négligeable
Demi-vie d' élimination 10–22 heures
Excrétion Principalement des matières fécales, 40% d'urine
Identifiants
  • (4 S ,4a R ,5 S ,5a R ,6 R ,12a S )-4-(Diméthylamino)-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-méthyl-1,11-dioxo-1, 4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotétracène-2-carboxamide
Numero CAS
CID PubChem
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 100.008.429 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 22 H 24 N 2 O 8
Masse molaire 444,440  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
  • CN(C)[C@@H]3C(\O)=C(\C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(/O)=C2/C( =O)c1c(cccc1O)[C@H](C)[C@H]2[C@H](O)[C@@H]34
  • InChI=1S/C22H24N2O8.H2O/c1-7-8-5-4-6-9(25)11(8)16(26)12-10(7)17(27)14-15(24(2) 3)18(28)13(21(23)31)20(30)22(14,32)19(12)29;/h4-7,10,14-15,17,25,27-29,32H ,1-3H3,(H2,23,31);1H2/t7-,10+,14+,15-,17-,22-;/m0./s1 ChèqueOui
  • Clé : XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N ChèqueOui
 ??NChèqueOui (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)  

La doxycycline est un antibiotique de la classe des tétracyclines à large spectre utilisé dans le traitement des infections causées par des bactéries et certains parasites . Il est utilisé pour traiter la pneumonie bactérienne , l' acné , les infections à chlamydia , la maladie de Lyme , le choléra , le typhus et la syphilis . Il est également utilisé pour prévenir le paludisme en association avec la quinine . La doxycycline peut être prise par voie orale ou par injection dans une veine .

Les effets secondaires courants incluent la diarrhée , les nausées, les vomissements et un risque accru de coup de soleil . L'utilisation après le premier trimestre de la grossesse ou chez les jeunes enfants peut entraîner une décoloration permanente des dents. Son utilisation pendant l' allaitement est probablement sans danger. La doxycycline est un antibiotique à large spectre , de la classe des tétracyclines . Comme d'autres agents de la classe des tétracyclines, il ralentit ou tue les bactéries en inhibant la production de protéines. Il tue le paludisme en ciblant un organite plastidique , l' apicoplaste .

La doxycycline a été brevetée en 1957 et a été commercialisée en 1967. Elle figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé . La doxycycline est disponible en tant que médicament générique . En 2019, c'était le 90e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 8  millions d'ordonnances.

Usage médical

Capsules génériques de 100 mg de doxycycline
Paquet de doxycycline

En plus des indications générales pour tous les membres du groupe des antibiotiques tétracyclines , la doxycycline est fréquemment utilisée pour traiter la maladie de Lyme , la prostatite chronique , la sinusite , la maladie inflammatoire pelvienne , l' acné , la rosacée et les infections à rickettsies .

Au Canada, en 2004, la doxycycline était considérée comme un traitement de première intention pour la chlamydia et l' urétrite non gonococcique et avec le céfixime pour la gonorrhée non compliquée .

Antibactérien

Moraxella catarrhalis , Brucella melitensis , Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae sont généralement sensibles à la doxycycline, tandis que certains Haemophilus spp., Mycoplasma hominis et Pseudomonas aeruginosa ont développé une résistance à des degrés divers.

Il est utilisé dans le traitement et la prophylaxie du charbon et de la leptospirose . Il est également efficace contre Yersinia pestis (l'agent infectieux de la peste bubonique ), et est prescrit pour le traitement de la maladie de Lyme , de l' ehrlichiose et de la fièvre pourprée des montagnes Rocheuses .

La doxycycline est indiquée pour le traitement de :

  • Rocky fièvre pourprée des montagnes, typhus la fièvre et le groupe typhus, la fièvre Q , rickettsialpox , et les tiques fièvres causées par Rickettsia
  • Infections des voies respiratoires causées par Mycoplasma pneumoniae
  • Lymphogranulome vénérien, trachome, conjonctivite à inclusions et infections urétrales, endocervicales ou rectales non compliquées chez l'adulte causées par Chlamydia trachomatis
  • Psittacose
  • Urétrite non gonococcique causée par Ureaplasma urealyticum
  • Fièvre récurrente due à Borrelia recurrentis
  • Chancre mou causé par Haemophilus ducreyi
  • Peste due à Yersinia pestis
  • Tularémie
  • Choléra
  • Infections à Campylobacter foetus
  • Brucellose causée par les espèces Brucella (en association avec la streptomycine)
  • Bartonellose
  • Granulome inguinal ( espèce Klebsiella )
  • maladie de Lyme

Lorsque les tests bactériologiques indiquent une sensibilité appropriée au médicament, la doxycycline peut être utilisée pour traiter ces infections causées par des bactéries Gram-négatives :

Certaines bactéries Gram-positives ont développé une résistance à la doxycycline. Jusqu'à 44 % des spécimens de Streptococcus pyogenes et jusqu'à 74 % des spécimens de S. faecalis ont développé une résistance aux antibiotiques du groupe des tétracyclines. Jusqu'à 57 % des souches de P. acnes ont développé une résistance à la doxycycline. Lorsque les tests bactériologiques indiquent une sensibilité appropriée au médicament, la doxycycline peut être utilisée pour traiter ces infections causées par des bactéries Gram-positives :

Lorsque la pénicilline est contre-indiquée, la doxycycline peut être utilisée pour traiter :

  • Syphilis causée par Treponema pallidum
  • Pian causé par Treponema pertenue
  • Listériose due à Listeria monocytogenes
  • L'infection de Vincent causée par Fusobacterium fusiforme
  • Actinomycose causée par Actinomyces israelii
  • Infections causées par les espèces de Clostridium

La doxycycline peut également être utilisée comme traitement d'appoint pour l' acné sévère .

Le traitement de première intention de la brucellose est une association de doxycycline et de streptomycine et le deuxième traitement est une association de doxycycline et de rifampicine (rifampine).

Antipaludique

La doxycycline est active contre les stades érythrocytaires de Plasmodium falciparum mais pas contre les gamétocytes de Plasmodium falciparum. Il est utilisé pour prévenir le paludisme . Il n'est pas recommandé seul pour le traitement initial du paludisme, même lorsque le parasite est sensible à la doxycycline, car l'effet antipaludique de la doxycycline est retardé.

Les directives de l' Organisation mondiale de la santé (OMS) stipulent que l'association de la doxycycline avec l'artésunate ou la quinine peut être utilisée pour le traitement du paludisme simple dû à Plasmodium falciparum ou après un traitement intraveineux du paludisme grave.

Antihelminthique

Doxycycline tue les symbiotiques Wolbachia bactéries dans les voies de reproduction des parasites filariens nématodes , ce qui rend les nématodes stériles, et de réduire ainsi la transmission de maladies telles que l' onchocercose et elephantiasis . Des essais sur le terrain en 2005 ont montré qu'un traitement de huit semaines à la doxycycline éliminait presque complètement la libération de microfilaires .

Spectre de susceptibilité

La doxycycline a été utilisée avec succès pour traiter les infections sexuellement transmissibles, respiratoires et ophtalmiques. Les genres pathogènes représentatifs comprennent Chlamydia, Streptococcus, Ureaplasma, Mycoplasma et d'autres. Ce qui suit représente les données de sensibilité CMI pour quelques micro-organismes médicalement importants.

  • Chlamydia psittaci : 0,03 μ g/mL
  • Mycoplasma pneumoniae : 0,016 μ g/mL — 2 μ g/mL
  • Streptococcus pneumoniae : 0,06 μ g/mL — 32 μ g/mL

Sclérothérapie

La doxycycline est également utilisée pour la sclérothérapie dans les malformations vasculaires à débit lent, à savoir les malformations veineuses et lymphatiques , ainsi que les lymphocèles postopératoires .

Autres

La doxycycline à dose sous-antimicrobienne (SDD) est largement utilisée comme traitement d'appoint pour le détartrage et le surfaçage radiculaire de la parodontite . Des différences significatives ont été observées pour tous les paramètres cliniques étudiés de la parodontite en faveur du groupe détartrage et surfaçage radiculaire + SDD où les schémas posologiques SDD sont de 20 mg deux fois par jour pendant 3 mois dans une méta-analyse publiée en 2011.

Contre-indications

Grossesse et allaitement

La doxycycline est classée par la FDA comme un médicament de classe D pendant la grossesse. La doxycycline passe dans le lait maternel . D'autres antibiotiques tétracyclines sont contre-indiqués pendant la grossesse et jusqu'à l'âge de huit ans, en raison du risque de perturber le développement des os et des dents. Ils comprennent un avertissement de classe sur la coloration des dents et la diminution du développement de l'émail dentaire chez les enfants exposés aux tétracyclines in utero, pendant l'allaitement ou pendant la petite enfance. Cependant, la FDA a reconnu que le risque réel de coloration dentaire des dents primaires est indéterminé pour la doxycycline en particulier. Les meilleures preuves disponibles indiquent que la doxycycline a peu ou pas d'effet sur l'hypoplasie de l'émail dentaire ou sur la coloration des dents et le CDC recommande l'utilisation de la doxycycline pour le traitement de la fièvre Q et aussi pour les maladies à rickettsies transmises par les tiques chez les jeunes enfants et d'autres préconisent son utilisation dans le paludisme.

Autre

D'autres contre-indications sont une maladie hépatique grave et l'utilisation concomitante d' isotrétinoïne ou d'autres rétinoïdes , car les tétracyclines et les rétinoïdes peuvent provoquer une hypertension intracrânienne (augmentation de la pression autour du cerveau) dans de rares cas.

Effets indésirables

Les effets secondaires sont similaires à ceux des autres membres de la tétracycline groupe d' antibiotiques. La doxycycline peut provoquer des troubles gastro-intestinaux. La doxycycline orale peut provoquer une œsophagite sous forme de comprimés , en particulier lorsqu'elle est avalée sans liquide adéquat, ou par des personnes ayant des difficultés à avaler ou à mobilité réduite. La doxycycline est moins susceptible que d'autres antibiotiques de provoquer une colite à Clostridium difficile .

Une éruption érythémateuse dans les parties du corps exposées au soleil a été signalée chez 7,3 à 21,2 % des personnes prenant de la doxycycline pour la prophylaxie du paludisme. Une étude a examiné la tolérabilité de divers régimes prophylactiques contre le paludisme et a trouvé que la doxycycline ne provoquait pas un pourcentage significativement plus élevé de tous les événements cutanés (photosensibilité non spécifiée) par rapport à d'autres antipaludiques. L'éruption disparaît à l'arrêt du médicament.

Contrairement à certains autres membres du groupe des tétracyclines, il peut être utilisé chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale.

L'utilisation de la doxycycline a été associée à un risque accru de maladie inflammatoire de l'intestin . Dans une grande étude rétrospective , les patients qui ont été prescrits doxycycline pour leur acné avaient un risque plus 2,25 fois plus de développer la maladie de Crohn .

Interactions

La combinaison de doxycycline avec des produits laitiers, des antiacides, des suppléments de calcium, des produits à base de fer, des laxatifs contenant du magnésium ou des chélateurs des acides biliaires n'est pas intrinsèquement dangereuse, mais aucun de ces aliments et suppléments peut diminuer l'efficacité de la doxycycline.

Il a été observé que le petit-déjeuner réduisait considérablement l'absorption de la doxycycline. L'absorption de la tétracycline se produit dans l'estomac et la partie supérieure de l'intestin grêle. Il a été rapporté que l'absorption des tétracyclines était altérée par les produits laitiers, les gels d'hydroxyde d'aluminium, le bicarbonate de sodium, les sels de calcium et de magnésium, les laxatifs contenant du magnésium et les préparations de fer. Les mécanismes responsables de la diminution de l'absorption semblent être la chélation et une augmentation du pH gastrique. ... Au vu de ces résultats, il est conseillé de demander aux patients de prendre la doxycycline à jeun.

Auparavant, on croyait que la doxycycline altère l'efficacité de nombreux types de contraception hormonale en raison de l' induction du CYP450 . La recherche n'a montré aucune perte d'efficacité significative dans les contraceptifs oraux lors de l'utilisation de la plupart des antibiotiques tétracyclines (y compris la doxycycline), bien que de nombreux médecins recommandent toujours l'utilisation d'une contraception barrière pour les personnes prenant le médicament pour prévenir les grossesses non désirées.

Pharmacologie

La doxycycline, comme les autres antibiotiques tétracyclines, est bactériostatique . Il agit en empêchant les bactéries de se reproduire en inhibant la synthèse des protéines.

La doxycycline est hautement lipophile et peut donc facilement pénétrer dans les cellules, ce qui signifie que le médicament est facilement absorbé après administration orale et a un grand volume de distribution. Il peut également être réabsorbé dans les tubules rénaux et le tractus gastro-intestinal en raison de sa lipophilie élevée, il a donc une longue demi-vie d'élimination et ne s'accumule pas dans les reins des patients atteints d' insuffisance rénale en raison de l'excrétion compensatoire dans les fèces. Les complexes doxycycline-ions métalliques sont instables à pH acide, par conséquent, plus de doxycycline pénètre dans le duodénum pour être absorbée que les composés tétracyclines antérieurs. De plus, la nourriture a moins d'effet sur l'absorption que sur l'absorption des médicaments antérieurs, les concentrations sériques de doxycycline étant réduites d'environ 20 % par les repas tests contre 50 % pour la tétracycline.

Mécanisme d'action

La doxycycline est un antibiotique à large spectre. Il inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité ribosomique 30S, que l'on ne trouve que chez les bactéries. Cela empêche la liaison de l'ARN de transfert à l'ARN messager au niveau de la sous-unité ribosomique, ce qui signifie que les acides aminés ne peuvent pas être ajoutés aux chaînes polypeptidiques et que de nouvelles protéines ne peuvent pas être fabriquées. Cela arrête la croissance bactérienne, donnant au système immunitaire le temps de tuer et d'éliminer les bactéries.

Pharmacocinétique

La substance est presque complètement absorbée par la partie supérieure de l' intestin grêle . Il atteint les concentrations les plus élevées dans le plasma sanguin après une à deux heures et a un taux de liaison aux protéines plasmatiques élevé d'environ 80 à 90 %. La doxycycline pénètre dans presque tous les tissus et fluides corporels . Des concentrations très élevées sont retrouvées dans la vésicule biliaire , le foie, les reins, les poumons, le lait maternel, les os et les organes génitaux ; faibles dans la salive, l' humeur aqueuse , le liquide céphalo-rachidien (LCR) et surtout dans les méninges enflammées . Par comparaison, l'antibiotique tétracycline minocycline pénètre significativement mieux dans le LCR et les méninges.

Le métabolisme de la doxycycline est négligeable. Il est activement excrété dans l'intestin (en partie via la vésicule biliaire, en partie directement à partir des vaisseaux sanguins), où une partie est inactivée en formant des chélates . Environ 40 % sont éliminés par les reins, beaucoup moins chez les personnes atteintes d' insuffisance rénale terminale . La demi-vie biologique est de 18 à 22 heures (16±6 heures selon une autre source) chez les personnes en bonne santé, légèrement plus longue chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale terminale, et significativement plus longue chez celles atteintes d' une maladie du foie .

Chimie

Les tétracyclines périmées ou les tétracyclines laissées au repos à un pH inférieur à 2 sont signalées comme étant néphrotoxiques en raison de la formation d'un produit de dégradation, l'anhydro-4-épitétracycline provoquant le syndrome de Fanconi . Dans le cas de la doxycycline, l'absence de groupe hydroxyle en C-6 empêche la formation du composé néphrotoxique. Néanmoins, les tétracyclines et la doxycycline elle-même doivent être prises avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale, car elles peuvent aggraver l' azotémie en raison d'effets cataboliques.

Propriétés chimiques

La doxycycline, la doxycycline monohydratée et l' hyclate de doxycycline sont des poudres cristallines jaunes au goût amer. Ce dernier sent faiblement l' éthanol ; une solution aqueuse à 1 % a un pH de 2-3 ; et la rotation spécifique est -110 ° cm³ / dm · g dans 0,01 N méthanolique d' acide chlorhydrique .

Solubilité
Solubilité dans Doxycycline Doxycycline monohydratée Hyclate de doxycycline
L'eau très légèrement très légèrement librement
Éthanol très légèrement très légèrement avec parcimonie
Acides aqueux librement librement
Alkali solutions Hydroxyde librement librement
Chloroforme très légèrement pratiquement insoluble pratiquement insoluble
L'éther diéthylique insoluble pratiquement insoluble pratiquement insoluble

Histoire

Après que la pénicilline ait révolutionné le traitement des infections bactériennes pendant la Seconde Guerre mondiale, de nombreuses entreprises chimiques se sont lancées dans la découverte d'antibiotiques par bioprospection . American Cyanamid était l'un d'entre eux, et à la fin des années 1940, des chimistes y ont découvert la chlortétracycline , le premier membre de la classe d'antibiotiques des tétracyclines . Peu de temps après, les scientifiques de Pfizer ont découvert la terramycine et celle-ci a été mise sur le marché. Les deux composés, comme la pénicilline, étaient des produits naturels et l'on croyait généralement que la nature les avait perfectionnés et que d'autres changements chimiques ne pouvaient que dégrader leur efficacité. Les scientifiques de Pfizer dirigés par Lloyd Conover ont modifié ces composés, ce qui a conduit à l'invention de la tétracycline elle-même, le premier antibiotique semi-synthétique. Le groupe de Charlie Stephens chez Pfizer a travaillé sur d'autres analogues et en a créé un avec une stabilité et une efficacité pharmacologique grandement améliorées : la doxycycline. Il a été développé cliniquement au début des années 1960 et approuvé par la FDA en 1967.

Alors que son brevet était sur le point d'expirer au début des années 1970, le brevet a fait l'objet d'un procès entre Pfizer et International Rectifier qui n'a été résolu qu'en 1983 ; à l'époque, il s'agissait de la plus grande affaire de brevet litigieuse de l'histoire des États-Unis. Au lieu d'un paiement en espèces pour contrefaçon, Pfizer a repris les activités vétérinaires et d'additifs alimentaires de la filiale d'International Rectifier, Rachelle Laboratories.

En janvier 2013, la FDA a signalé des pénuries de certaines formes de doxycycline, mais pas toutes, « causées par une demande accrue et des problèmes de fabrication ». Les entreprises impliquées comprenaient un grand fabricant de génériques non identifié qui a cessé sa production en février 2013, Teva (qui a cessé sa production en mai 2013), Mylan , Actavis et Hikma Pharmaceuticals . La pénurie est survenue à un moment particulièrement mauvais, car il y avait également des pénuries d'un antibiotique alternatif, la tétracycline, en même temps. Le prix du marché de la doxycycline a considérablement augmenté aux États-Unis en 2013 et début 2014 (de 20 $ à plus de 1800 $ pour un flacon de 500 comprimés), avant de baisser à nouveau.

Société et culture

La doxycycline est disponible dans le monde entier sous de nombreuses marques. La doxycycline est disponible en tant que médicament générique.

Recherche

Les domaines de recherche ont inclus :

Système shRNA inductible Tet-ON

Réactif de recherche

La doxycycline et d'autres membres de la classe d'antibiotiques des tétracyclines sont souvent utilisés comme réactifs de recherche dans des expériences de recherche biomédicale in vitro et in vivo impliquant des bactéries ainsi que dans des expériences sur des cellules et des organismes eucaryotes avec des systèmes d'expression de protéines inductibles utilisant une activation transcriptionnelle contrôlée par la tétracycline . Le mécanisme d'action de l'effet antibactérien des tétracyclines repose sur la perturbation de la traduction des protéines dans les bactéries, endommageant ainsi la capacité des microbes à se développer et à se réparer ; cependant, la traduction des protéines est également perturbée dans les mitochondries eucaryotes, ce qui altère le métabolisme et entraîne des effets pouvant fausser les résultats expérimentaux. La doxycycline est également utilisée dans l' activation transcriptionnelle contrôlée par la tétracycline "tet-on" ( expression génique activée par la doxycycline) et "tet-off" (expression génique inactivée par la doxycycline) pour réguler l' expression transgénique dans les organismes et les cultures cellulaires . La doxycycline est plus stable que la tétracycline à cet effet. À des doses sous-antimicrobiennes, la doxycycline est un inhibiteur des métalloprotéases matricielles et a été utilisée dans divers systèmes expérimentaux à cette fin, comme pour les érosions cornéennes récurrentes récalcitrantes .

Les références

Liens externes