EIF4E - EIF4E
Le facteur d'initiation de la traduction eucaryote 4E , également connu sous le nom d' eIF4E , est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène EIF4E .
La structure et la fonction
La plupart des ARNm cellulaires eucaryotes sont bloqués à leurs extrémités 5' par la structure de coiffe à cinq amorces 7-méthyl- guanosine , m7GpppX (où X est n'importe quel nucléotide). Cette structure est impliquée dans plusieurs processus cellulaires, notamment l'amélioration de l'efficacité traductionnelle, l'épissage, la stabilité de l'ARNm et l'exportation nucléaire de l'ARN. eIF4E est un facteur d'initiation de la traduction eucaryote impliqué dans l'orientation des ribosomes vers la structure de la coiffe des ARNm. Il est un 24-kD poly peptide qui existe à la fois sous forme libre et dans le cadre de la eIF4F pré-initiation complexe. Presque tous les ARNm cellulaires nécessitent eIF4E pour être traduits en protéine. Le polypeptide eIF4E est le composant limitant la vitesse de l'appareil de traduction eucaryote et est impliqué dans l'étape de liaison ARNm-ribosome de la synthèse des protéines eucaryotes.
Les autres sous-unités de eIF4F sont un polypeptide de 47 kD, appelé eIF4A , qui possède des activités ATPase et ARN hélicase , et un polypeptide d'échafaudage de 220 kD, eIF4G .
Certains virus coupent eIF4G de telle sorte que le site de liaison eIF4E est supprimé et que le virus est capable de traduire ses protéines sans eIF4E. De plus, certaines protéines cellulaires, les plus notables étant les protéines de choc thermique, ne nécessitent pas eIF4E pour être traduites. Les virus et les protéines cellulaires y parviennent grâce à un site d'entrée interne du ribosome dans l'ARN.
Régulation
Étant donné que eIF4E est un facteur d'initiation relativement peu abondant, eIF4E est une cible potentielle pour le contrôle transcriptionnel. La régulation d'eIF4E peut être réalisée via trois mécanismes distincts : la transcription, la phosphorylation et les protéines inhibitrices.
une. Régulation de eIF4E par l'expression génique
Les mécanismes responsables de la régulation transcriptionnelle eIF4E ne sont pas entièrement compris. Cependant, plusieurs rapports suggèrent une corrélation entre les niveaux de myc et les niveaux d'ARNm d'eIF4E au cours du cycle cellulaire. La base de cette relation a été en outre établie par la caractérisation de deux sites de liaison à myc (répétitions de boîte CACGTG E) dans la région promotrice du gène eIF4E. Ce motif de séquence est partagé avec d'autres cibles in vivo pour myc et des mutations dans les répétitions de boîte E de eIF4E ont inactivé la région promotrice, diminuant ainsi son expression.
b. Régulation de eIF4E par phosphorylation
Les stimuli tels que les hormones, les facteurs de croissance et les mitogènes qui favorisent la prolifération cellulaire améliorent également les taux de traduction en phosphorylant eIF4E. Bien que les taux de phosphorylation et de traduction d'eIF4E ne soient pas toujours corrélés, des modèles cohérents de phosphorylation d'eIF4E sont observés tout au long du cycle cellulaire ; dans laquelle une faible phosphorylation est observée pendant les phases G 0 et M et dans laquelle une phosphorylation élevée est observée pendant les phases G 1 et S. Cette preuve est en outre étayée par la structure cristalline de eIF4E qui suggère que la phosphorylation sur le résidu sérine 209 peut augmenter l'affinité de eIF4E pour l'ARNm coiffé.
c. Régulation de eIF4E par les protéines inhibitrices
L'assemblage du complexe eIF4F est inhibé par des protéines connues sous le nom de protéines de liaison à eIF4E (4E-BP), qui sont de petites protéines thermostables qui bloquent la traduction dépendante de la coiffe. Les 4E-BP non phosphorylées interagissent fortement avec eIF4E, empêchant ainsi la traduction ; alors que les 4E-BP phosphorylées se lient faiblement à eIF4E et n'interfèrent donc pas avec le processus de traduction. De plus, la liaison des 4E-BP inhibe la phosphorylation de Ser209 sur eIF4E.
Le rôle de eIF4E dans le cancer
Le rôle de eIF4E dans le cancer a été établi après Lazaris-Karatzas et al. a fait la découverte que la surexpression de eIF4E provoque une transformation tumorigène des fibroblastes. Depuis cette première observation, de nombreux groupes ont récapitulé ces résultats dans différentes lignées cellulaires. En conséquence, l'activité eIF4E est impliquée dans plusieurs cancers, notamment les cancers du sein, du poumon et de la prostate. En fait, le profilage transcriptionnel des tumeurs humaines métastatiques a révélé une signature métabolique distincte dans laquelle eIF4E est connu pour être constamment régulé à la hausse.
FMRP réprime la traduction via la liaison EIF4E
La protéine de retard mental du X fragile ( FMR1 ) agit pour réguler la traduction d'ARNm spécifiques en se liant à eIF4E. FMRP agit en se liant à CYFIP1 , qui se lie directement à eIF4e à un domaine structurellement similaire à ceux trouvés dans 4E-BP, notamment EIF4EBP3, EIF4EBP1 et EIF4EBP2. Le complexe FMRP/CYFIP1 se lie de manière à empêcher l'interaction eIF4E-eIF4G, nécessaire à la traduction . L'interaction FMRP/CYFIP1/eIF4E est renforcée par la présence d' ARNm (s). En particulier, l'ARN BC1 permet une interaction optimale entre FMRP et CYFIP1. L'ARN-BC1 est un ARNm dendritique non traduisible, qui se lie à FMRP pour permettre son association avec un ARNm cible spécifique. BC1 peut fonctionner pour réguler les interactions de FMRP et d'ARNm au niveau de la ou des synapses grâce à son recrutement de FMRP dans l'ARNm approprié.
De plus, FMRP peut recruter CYFIP1 dans des ARNm spécifiques afin de réprimer la traduction. L'inhibiteur de traduction FMRP-CYFIP1 est régulé par la stimulation de neurone (s). Une stimulation synaptique accrue a entraîné la dissociation de eIF4E et CYFIP1, permettant l'initiation de la traduction.
Interactions
Il a été démontré qu'EIF4E interagit avec :
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
- Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). "Prévention du cancer de la tête et du cou: état actuel et perspectives d'avenir". Problèmes actuels du cancer . 28 (5) : 265-86. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Culjkovic B, Topisirovic I, Borden KL (2007). « Contrôler l'expression des gènes par les régulons d'ARN : le rôle du facteur d'initiation de la traduction eucaryote eIF4E » . Cycle cellulaire . 6 (1) : 65-9. doi : 10.4161/cc.6.1.3688 . PMID 17245113 .
- Malys N, McCarthy JE (2010). « Initiation à la traduction : des variations dans le mécanisme peuvent être anticipées ». Sciences de la vie cellulaire et moléculaire . 68 (6) : 991–1003. doi : 10.1007/s00018-010-0588-z . PMID 21076851 . S2CID 31720000 .
Liens externes
- Initiation de la traduction cap-dépendante de Nature Reviews Microbiology . Une bonne image et un aperçu de la fonction des facteurs d'initiation.
Cet article incorpore du texte de la National Library of Medicine des États-Unis , qui est dans le domaine public .