Récepteur de l' histamine H 3 -Histamine H3 receptor
Les récepteurs de l' histamine H 3 sont exprimés dans le système nerveux central et dans une moindre mesure le système nerveux périphérique , où ils agissent comme des autorécepteurs dans les neurones histaminergiques présynaptiques et contrôlent le renouvellement de l' histamine par rétro-inhibition de la synthèse et de la libération d'histamine. Il a également été démontré que le récepteur H 3 inhibe de manière présynaptique la libération d'un certain nombre d'autres neurotransmetteurs (c'est-à-dire qu'il agit comme un hétérorécepteur inhibiteur), y compris, mais sans s'y limiter , la dopamine , le GABA , l' acétylcholine , la noradrénaline , l' histamine et la sérotonine .
La séquence du gène H 3 récepteurs exprime seulement environ 22% et une homologie de 20% avec les deux H 1 et H 2 récepteurs , respectivement.
Le récepteur H3 de l'histamine suscite un grand intérêt en tant que cible thérapeutique potentielle en raison de son implication dans le mécanisme neuronal à l'origine de nombreux troubles cognitifs et surtout de sa localisation dans le système nerveux central.
Distribution de tissus
- Système nerveux central
- Système nerveux périphérique
- Cœur
- Poumons
- Tube digestif
- Cellules endotheliales
Fonction
Comme tous les récepteurs de l' histamine, le H 3 récepteur est un récepteur couplé à la protéine G . Le récepteur H 3 est couplé à la protéine G i G , il conduit donc à l'inhibition de la formation d' AMPc . En outre, la β et gamma sous - unités interagissent avec les canaux de tension gated calcium de type N , afin de réduire le potentiel d'action à médiation par l' influx de calcium , et donc de réduire la libération de neurotransmetteurs. Les récepteurs H 3 fonctionnent comme des autorécepteurs présynaptiques sur les neurones contenant de l'histamine.
L'expression diversifiée des récepteurs H 3 à travers le cortex et le sous- cortex indique sa capacité à moduler la libération d'un grand nombre de neurotransmetteurs.
On pense que les récepteurs H 3 jouent un rôle dans le contrôle de la satiété.
Isoformes
Il existe au moins six isoformes de récepteurs H 3 chez l'humain, et plus de 20 ont été découvertes à ce jour. Chez le rat, six sous-types de récepteurs H 3 ont été identifiés jusqu'à présent. Les souris ont également trois isoformes signalées. Ces sous-types ont tous des différences subtiles dans leur pharmacologie (et probablement leur distribution, sur la base d'études chez le rat), mais le rôle physiologique exact de ces isoformes n'est toujours pas clair.
Pharmacologie
Agonistes
Il n'y a pas de produits thérapeutiques qui agissent comme des agonistes sélectifs H 3 récepteurs, bien qu'il existe plusieurs composés utilisés comme outils de recherche qui sont raisonnablement agonistes sélectifs. Quelques exemples sont:
- ( R )-α-méthylhistamine
- Cipralisant (initialement évalué comme antagoniste H 3 , s'est avéré plus tard être un agoniste, montre une sélectivité fonctionnelle , activant certaines voies couplées aux protéines G mais pas d'autres)
- Imbutamine (également agoniste H4)
- Immepip
- Imetit
- Imméthridine
- Méthimipip
- Proxyfan (sélectivité fonctionnelle complexe ; effets agonistes partiels sur l'inhibition de l'AMPc et l'activité MAPK, antagoniste sur la libération d'histamine et agoniste inverse sur la libération d'acide arachidonique)
Antagonistes
Ceux-ci inclus:
- A-304121 (Pas de formation de tolérance, antagoniste silencieux)
- A-349.821
- ABT-239
- Bétahistine (également agoniste H 1 faible )
- Burimamide (aussi faible H 2 antagoniste)
- Ciproxifan
- Clobenpropit (également H 4 antagoniste)
- Connessine
- Failproxifan (pas de formation de tolérance)
- Impentamine
- Iodophenpropit
- Irdabisant
- Pitolisant
- Thiopéramide (également H 4 antagoniste)
- VUF-5681 (4-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]pipéridine)
Potentiel thérapeutique
Le récepteur H3 est une cible thérapeutique potentielle prometteuse pour de nombreux troubles (cognitifs) causés par un dysfonctionnement histaminergique H3R, car il est lié au système nerveux central et à sa régulation d'autres neurotransmetteurs. Des exemples de tels troubles sont : les troubles du sommeil (y compris la narcolepsie), le syndrome de Gilles de la Tourette, le Parkinson, le TOC, le TDAH, le SSO et les toxicomanies.
Ce récepteur a été proposé comme cible pour le traitement des troubles du sommeil . Le récepteur a également été proposé comme cible pour le traitement de la douleur neuropathique .
En raison de sa capacité à moduler d'autres neurotransmetteurs, les ligands des récepteurs H 3 sont à l'étude pour le traitement de nombreuses affections neurologiques, notamment l' obésité (en raison de l' interaction histamine/ système orexinergique ), les troubles du mouvement (en raison de la modulation des récepteurs H 3 de la dopamine et GABA dans les noyaux gris centraux ), la schizophrénie et le TDAH (encore une fois à cause de la modulation de la dopamine) et des recherches sont en cours pour déterminer si les ligands des récepteurs H 3 pourraient être utiles pour moduler l'éveil (en raison des effets sur la noradrénaline, le glutamate et l'histamine).
Il existe également des preuves que le récepteur H3 joue un rôle important dans le syndrome de Gilles de la Tourette . Des modèles de souris et d'autres recherches ont démontré que la réduction de la concentration d'histamine dans le H3R provoque des tics, mais l'ajout d'histamine dans le striatum diminue les symptômes. L'interaction entre l'histamine (récepteur H3) et la dopamine ainsi que d'autres neurotransmetteurs est un mécanisme sous-jacent important derrière le trouble.
Histoire
- 1983 Le récepteur H 3 est identifié pharmacologiquement.
- 1988 Le récepteur H 3 médie l'inhibition de la libération de sérotonine dans le cortex cérébral du rat.
- 1997 Les récepteurs H 3 modulent la libération ischémique de noradrénaline chez les animaux.
- 1999 Récepteur H 3 cloné
- 2000 récepteurs H 3 appelés « nouvelle frontière dans l'ischémie myocardique »
- 2002 Souris H 3 (-/-) (souris qui n'ont pas ce récepteur)
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- "Récepteurs d'histamine : H 3 " . Base de données IUPHAR des récepteurs et canaux ioniques . Union internationale de pharmacologie fondamentale et clinique.
- Récepteurs H3+ à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis