Limite Hayflick - Hayflick limit

Animation de la structure d'une section d' ADN . Les bases se trouvent horizontalement entre les deux brins en spirale. Azote : bleu, oxygène : rouge, carbone : vert, hydrogène : blanc, phosphore : orange

La limite de Hayflick , ou phénomène de Hayflick , est le nombre de fois qu'une population de cellules humaines somatiques et différenciées normales se divisera avant que la division cellulaire ne s'arrête. Cependant, cette limite ne s'applique pas aux cellules souches .

Le concept de la limite de Hayflick a été avancé par l'anatomiste américain Leonard Hayflick en 1961, au Wistar Institute de Philadelphie , en Pennsylvanie . Hayflick a démontré qu'une population de cellules fœtales humaines normales se divisera entre 40 et 60 fois en culture cellulaire avant d'entrer dans une phase de sénescence . Cette découverte a réfuté l'affirmation d' Alexis Carrel selon laquelle les cellules normales sont immortelles .

Chaque fois qu'une cellule subit une mitose , les télomères aux extrémités de chaque chromosome se raccourcissent légèrement. La division cellulaire cessera une fois que les télomères seront raccourcis à une longueur critique. Hayflick a interprété sa découverte comme un vieillissement au niveau cellulaire. Le vieillissement des populations cellulaires semble être en corrélation avec le vieillissement physique global d'un organisme.

Macfarlane Burnet a inventé le nom « Hayflick limit » dans son livre Intrinsic Mutagenesis : A Genetic Approach to Aging , publié en 1974.

Histoire

La croyance en l'immortalité cellulaire

Avant la découverte de Leonard Hayflick, on croyait que les cellules vertébrées avaient un potentiel illimité de se répliquer. Alexis Carrel , un chirurgien lauréat du prix Nobel , avait déclaré « que toutes les cellules explantées en culture tissulaire sont immortelles et que l'absence de réplication cellulaire continue était due à l'ignorance de la meilleure façon de cultiver les cellules ». Il a affirmé avoir cultivé des fibroblastes à partir de cœurs de poulets (qui vivent généralement de 5 à 10 ans) et avoir maintenu la culture en croissance pendant 34 ans.

Cependant, d'autres scientifiques ont été incapables de reproduire les résultats de Carrel, et ils sont soupçonnés d'être dus à une erreur dans la procédure expérimentale. Pour fournir les nutriments nécessaires, des cellules souches embryonnaires de poulets peuvent avoir été ré-ajoutées à la culture quotidiennement. Cela aurait facilement permis la culture de nouvelles cellules fraîches dans la culture, il n'y avait donc pas une reproduction infinie des cellules d'origine. Il a été supposé que Carrel était au courant de cette erreur, mais il ne l'a jamais admis.

En outre, il a été théorisé que les cellules utilisées par Carrel étaient suffisamment jeunes pour contenir des cellules souches pluripotentes , qui, si elles étaient alimentées par un nutriment d'activation de la télomérase , auraient été capables d'empêcher la sénescence réplicative, voire de l'inverser. Les cultures ne contenant pas de cellules souches pluripotentes actives pour la télomérase auraient été peuplées de cellules inactives pour la télomérase, qui auraient été soumises à la limite d'événement de mitose 50 ± 10 jusqu'à ce que la sénescence cellulaire se produise, comme décrit dans les découvertes de Hayflick.

Expérimentation et découverte

Hayflick a commencé à se méfier des affirmations de Carrel alors qu'il travaillait dans un laboratoire du Wistar Institute. Hayflick a remarqué que l'une de ses cultures de fibroblastes humains embryonnaires avait développé une apparence inhabituelle et que la division cellulaire avait ralenti. Initialement, il a écarté cela comme une anomalie causée par une contamination ou une erreur technique. Cependant, il a observé plus tard d'autres cultures cellulaires présentant des manifestations similaires. Hayflick a vérifié son carnet de recherche et a été surpris de constater que les cultures cellulaires atypiques avaient toutes été cultivées jusqu'à environ leur 40e doublement alors que les cultures plus jeunes n'ont jamais présenté les mêmes problèmes. De plus, les conditions étaient similaires entre les cultures plus jeunes et plus anciennes qu'il a observées - même milieu de culture, conteneurs de culture et technicien. Cela l'a amené à douter que les manifestations soient dues à une contamination ou à une erreur technique.

Hayflick a ensuite entrepris de prouver que la cessation de la capacité de réplication cellulaire normale qu'il a observée n'était pas le résultat d'une contamination virale, de mauvaises conditions de culture ou d'un artefact inconnu. Hayflick s'est associé à Paul Moorhead pour l'expérience définitive visant à éliminer ces facteurs en tant que facteurs causals. En tant que cytogénéticien qualifié , Moorhead était capable de faire la distinction entre les cellules mâles et femelles en culture. L'expérience s'est déroulée comme suit : Hayflick a mélangé un nombre égal de fibroblastes mâles humains normaux qui s'étaient divisés plusieurs fois (les cellules au 40e doublage de la population) avec des fibroblastes femelles qui s'étaient divisés moins de fois (les cellules au 15e doublage de la population). Des populations cellulaires non mélangées ont été conservées comme témoins. Après 20 doublements de la culture mixte, il ne restait que des cellules femelles. La division cellulaire a cessé dans les cultures témoins non mélangées aux heures prévues; Lorsque la culture témoin mâle a cessé de se diviser, seules les cellules femelles sont restées dans la culture mixte. Cela suggérait que des erreurs techniques ou des virus contaminants étaient des explications peu probables pour expliquer pourquoi la division cellulaire avait cessé dans les cellules plus anciennes, et prouvait qu'à moins que le virus ou l'artefact ne puisse faire la distinction entre les cellules mâles et femelles (ce qu'il ne pouvait pas), l'arrêt de la réplication cellulaire normale était régie par un mécanisme de comptage interne.

Ces résultats ont réfuté les affirmations d'immortalité de Carrel et ont établi la limite de Hayflick comme une théorie biologique crédible. Contrairement à l'expérience de Carrel, celle de Hayflick a été répétée avec succès par d'autres scientifiques.

Cependant, L. Franks et al. (Loo et al. 1987 ; Nooden et Tompson 1995 ; Frolkis 1988a), ont montré que le nombre de divisions cellulaires peut être considérablement supérieur à celui stipulé par la « Hayflick Limit », n'ayant pratiquement aucune limite à tous.

Phases cellulaires

Hayflick décrit trois phases dans la vie des cellules cultivées normales. Au début de son expérience, il a nommé la culture primaire "phase un". La phase deux est définie comme la période pendant laquelle les cellules prolifèrent ; Hayflick a appelé cela le temps de la « croissance luxuriante ». Après des mois de doublement, les cellules atteignent finalement la phase trois, un phénomène qu'il a nommé " sénescence ", où le taux de réplication cellulaire ralentit avant de s'arrêter complètement.

Longueur des télomères

La cellule fœtale humaine normale typique se divisera entre 50 et 70 fois avant de connaître la sénescence. Au fur et à mesure que la cellule se divise, les télomères aux extrémités des chromosomes se raccourcissent. La limite de Hayflick est la limite de réplication cellulaire imposée par le raccourcissement des télomères à chaque division. Cette étape finale est connue sous le nom de sénescence cellulaire .

La limite de Hayflick s'est avérée en corrélation avec la longueur de la région télomérique à la fin des chromosomes. Au cours du processus de réplication de l' ADN d'un chromosome, de petits segments d'ADN dans chaque télomère ne peuvent pas être copiés et sont perdus. Cela se produit en raison de la nature inégale de la réplication de l'ADN, où les brins principaux et retardés ne sont pas répliqués symétriquement. La région télomérique de l'ADN ne code pour aucune protéine ; il s'agit simplement d'un code répété sur la région terminale des chromosomes eucaryotes linéaires. Après de nombreuses divisions, les télomères atteignent une longueur critique et la cellule devient sénescente. C'est à ce stade qu'une cellule a atteint sa limite Hayflick.

Hayflick a été le premier à signaler que seules les cellules cancéreuses sont immortelles. Cela n'aurait pas pu être démontré jusqu'à ce qu'il ait démontré que les cellules normales sont mortelles. La sénescence cellulaire ne se produit pas dans la plupart des cellules cancéreuses en raison de l'expression d'une enzyme appelée télomérase . Cette enzyme allonge les télomères, empêchant les télomères des cellules cancéreuses de se raccourcir et leur donnant un potentiel de réplication infini. Un traitement proposé pour le cancer est l'utilisation d' inhibiteurs de la télomérase qui empêcheraient la restauration du télomère, permettant à la cellule de mourir comme les autres cellules du corps.

Vieillissement des organismes

Hayflick a suggéré que ses résultats dans lesquels les cellules normales ont une capacité de réplication limitée pourraient avoir une importance pour la compréhension du vieillissement humain au niveau cellulaire.

Il a été rapporté que la capacité de réplication limitée des fibroblastes humains observée en culture cellulaire est bien supérieure au nombre d'événements de réplication subis par les cellules non souches in vivo au cours d'une durée de vie postnatale normale. En outre, il a été suggéré qu'il n'existe aucune corrélation inverse entre la capacité de réplication des souches de cellules humaines normales et l'âge du donneur humain à partir duquel les cellules sont dérivées, comme cela a été avancé précédemment. Il est maintenant clair qu'au moins certains de ces résultats variables sont attribuables au mosaïcisme des nombres de réplication cellulaire sur différents sites du corps où les cellules ont été prélevées.

Les comparaisons de différentes espèces indiquent que la capacité de réplication cellulaire peut être principalement corrélée à la masse corporelle de l'espèce, mais plus probablement à la durée de vie de l'espèce. Ainsi, la capacité limitée des cellules à se répliquer en culture peut être directement liée au vieillissement de l'organisme.

Voir également

Les références


Lectures complémentaires