Jean-Pierre Changeux - Jean-Pierre Changeux

Jean-Pierre Changeux
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Née ( 1936-04-06 )6 avril 1936 (85 ans)
Domont , France
Nationalité La France
mère nourricière École Normale Supérieure
Institut Pasteur
Connu pour Modèle MWC , isolation de nAChR
Conjoint(s) Annie Dupont (m. 1962)
Enfants 1 fils
Récompenses Prix ​​Wolf de médecine (1982) Prix
Louis-Jeantet de médecine (1993)
Médaille Sir Hans Krebs (1994)
Prix ​​Balzan (2001)
Albert Einstein World Award of Science (2018)
Carrière scientifique
Des champs Neurosciences
Établissements Collège de France
Institut Pasteur
Conseiller de doctorat Jacques Monod , François Jacob

Jean-Pierre Changeux ( français :  [ʃɑ̃ʒø] ; né le 6 avril 1936) est un neuroscientifique français connu pour ses recherches dans plusieurs domaines de la biologie , de la structure et de la fonction des protéines (en mettant l'accent sur les protéines allostériques ), au début développement du système nerveux jusqu'aux fonctions cognitives. Bien qu'étant célèbre en sciences biologiques pour le modèle MWC , l'identification et la purification du récepteur nicotinique de l'acétylcholine et la théorie de l'épigénèse par sélection synaptique sont également des réalisations scientifiques notables. Changeux est connu du public non scientifique pour ses idées concernant le lien entre l'esprit et le cerveau physique. Comme indiqué dans son livre Conversations on Mind, Matter and Mathematics , Changeux soutient fortement l'idée que le système nerveux fonctionne dans un style projectif plutôt que réactif et que l'interaction avec l'environnement, plutôt que d'être instructive, aboutit à la sélection parmi un diversité des représentations internes préexistantes.

Biographie

Changeux est né à Domont , France de Marcel Changeux et Jeanne Benoît. Il entre à l' École normale supérieure en 1955, où il obtient une licence ( Licence ) en 1957 et une maîtrise ( Diplôme d'Études Supérieure ) en 1958. Il obtient également l' agrégation de sciences naturelles la même année. Il a commencé sa carrière scientifique pendant ses années ENS lors de stages d'été à Banyuls-sur-Mer où il a identifié un nouveau genre de Copépode parasite . Il poursuit des études de doctorat à l' Institut Pasteur sous la direction de Jacques Monod et François Jacob , et obtient son doctorat en 1964. Changeux quitte ensuite la France pour des études postdoctorales d'abord à l' Université de Californie à Berkeley (1965-1966) puis au Columbia University College of Médecins et Chirurgiens , New-York (1967). Il rentre en France comme attaché à la chaire de biologie moléculaire tenue par Jacques Monod . En 1972, il devient directeur de l'Unité de neurobiologie moléculaire à l' Institut Pasteur , où il obtient une chaire en 1975. En 1975, Changeux est élu professeur au Collège de France , chaire de Communications cellulaires, poste qu'il occupe jusqu'en 2006. Changeux est auteur de plus de 600 articles scientifiques et de plusieurs ouvrages, techniques ou grand public.

Réalisations scientifiques

Toute sa carrière scientifique, Changeux a été fidèle à une poignée de questions scientifiques, aux niveaux moléculaire, cellulaire et cérébral. S'il faut leur chercher un thème fédérateur, c'est la conviction que la sélection est la base des processus de vie, plutôt que l'instruction. Bien qu'ils aient commencé comme des lignes d'investigation distinctes, tous les fils de la recherche ont été liés au cours des dernières décennies à l'étude des mécanismes allostériques en tant que base de l'implication des récepteurs nicotiniques dans les fonctions cognitives .

Allostère

Schéma représentant une transition allostérique d'une protéine entre les états R et T, stabilisée par un Agoniste, et un Inhibiteur et un Substrat. Adapté de Changeux et Edelstein (2004) Nicotinic Acetylcholine Receptors: From Molecular Biology to Cognition.

Lors de ses études doctorales dans le laboratoire de Jacques Monod et François Jacob , Changeux a étudié les régulations allostériques des enzymes , c'est-à-dire la modulation de leur activité par des composés différents de leurs substrats . Ces travaux ont conduit au développement du modèle de transitions concertées pour les protéines allostériques . Les idées principales derrière cette théorie sont : 1) les protéines peuvent exister sous diverses conformations en équilibre thermique en l'absence de régulateurs. Les régulateurs allostériques ne font que déplacer l'équilibre entre les conformations, stabilisant celles pour lesquelles ils présentent la plus grande affinité, et 2) toutes les sous-unités d'une protéine multimérique symétrique existent dans la même conformation, la transition s'effectuant de manière concertée . Le modèle résultant explique la coopérativité observée sans changement progressif des paramètres biophysiques. Ce cadre conceptuel reste le principal modèle utilisé pour expliquer la fonction de protéines coopératives telles que l' hémoglobine .

Dans sa thèse de doctorat, Changeux a suggéré que la reconnaissance et la transmission de signaux par membrane , et en particulier par les synapses , pourraient utiliser les mêmes mécanismes que la régulation allostérique des enzymes. Suivront plus de quarante années de recherche, principalement axées sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (voir ci-dessous). En 1967, Changeux a étendu le modèle MWC au réseau bidimensionnel de récepteurs (une idée qui sera également développée trois décennies plus tard par Dennis Bray ). Il a ensuite appliqué cette idée à la membrane post-synaptique des organes électriques (analogue au muscle strié ). Son équipe a démontré l'existence de plusieurs états interconvertibles pour le récepteur nicotinique, au repos, ouvert et désensibilisé, affichant différentes affinités pour les ligands, comme l'agoniste endogène acétylcholine . Les transitions entre les états suivaient des cinétiques différentes, et ces cinétiques plus les affinités différentielles suffisaient à expliquer la forme du potentiel post-synaptique. Un modèle mécanistique complet du récepteur nicotinique du muscle strié (ou organe électrique) devait être fourni bien plus tard, lorsque Changeux a collaboré avec Stuart Edelstein, un autre spécialiste de l'allostère, qui a travaillé des décennies sur l' hémoglobine . En plus de la modulation allostérique du déclenchement des canaux par les agonistes, de nombreuses autres régulations de l'activité des canaux ioniques déclenchés par les ligands ont depuis été découvertes. Les modulateurs se lient à une variété de sites allostériques, que ce soit sur les sites de liaison agonistes, d'autres sites de liaison aux interfaces des sous-unités, sur la partie cytoplasmique de la protéine ou dans le domaine transmembranaire.

Le concept d'une pharmacologie allostérique pour les canaux ioniques a été développé au fil des ans. En plus des modulateurs allostériques positifs pour les récepteurs GABAA bien connus (tels que les benzodiazépines et les barbituriques ), on peut trouver des médicaments antiparasitaires tels que l' ivermectine et les modulateurs des récepteurs du glutamate utilisés contre la maladie d'Alzheimer tels que l' aniracétam .

Structure des récepteurs nicotiniques

Neurotransmetteur acétylcholine lié au récepteur nicotinique de l'acétylcholine . Adapté de

En 1970, Changeux a isolé le récepteur nicotinique de l'acétylcholine de l' organe électrique de l'anguille , le premier récepteur pharmacologique membranaire isolé, qu'il a pu identifier grâce aux propriétés d'une toxine de serpent, qui a été purifiée par les chercheurs taïwanais CY Lee et CC Chang. L'isolement du récepteur a également été rapporté plus tard par Ricardo Miledi . Les améliorations des méthodes de purification développées dans le groupe ont permis de proposer que le récepteur était une protéine pentamérique , un constat rapidement confirmé par l'équipe d'Arthur Karlin. Le groupe de Changeux a été parmi les premiers à élucider la structure primaire des sous-unités du récepteur, en parallèle avec le groupe de Shosaku Numa et Stephen Heinemann.

Tout au long des années 1980 et 1990, des techniques de biologie moléculaire ont été utilisées pour déchiffrer les structures tertiaires et quaternaires du récepteur. L'emplacement du pore ionique a été identifié, constitué du deuxième segment transmembranaire, comme l'ont montré également plus tard les groupes de Shosaku Numa et Ferdinand Hucho. Les bases moléculaires de la sélectivité ionique ont également été identifiées dans le domaine transmembranaire. La structure du site de liaison de l'acétylcholine et de la nicotine était située à l'interface entre les sous-unités adjacentes.

La quête de Changeux pour la structure du récepteur nicotinique a culminé avec la publication de la structure, à résolution atomique, d'un homologue bactérien dans les conformations ouvertes et au repos supportant le concept d'une ouverture concertée symétrique pour le channel gating, en accord avec la dynamique moléculaire simulations.

Stabilisation des synapses par l'activité neuronale

En 1973, avec Philippe Courrège et Antoine Danchin , Changeux propose un modèle décrivant comment, au cours du développement du système nerveux , l'activité d'un réseau peut provoquer la stabilisation ou la régression des synapses impliquées et l'illustre avec la jonction neuromusculaire. Ce modèle est effectivement le précurseur de la théorie du « darwinisme neuronal » promue plus avant par Gerald Edelman . Changeux a ensuite étendu et illustré davantage cette idée. Au cours des années 1970, il a tenté de documenter ce phénomène, soit en étudiant des animaux mutants, soit par dénervation expérimentale.

Fonction des récepteurs nicotiniques

Photo par Erling Mandelmann

Alors que jusque dans les années 1990, le groupe de Changeux étudiait la structure du récepteur nicotinique présent dans les organes électriques de l'anguille électrique et de la torpille, les investigations sur le rôle physiologique de ces récepteurs se sont principalement focalisées sur deux systèmes modèles : les récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire , le synapse reliant le motoneurone au muscle squelettique , et les récepteurs nicotiniques du cerveau, notamment en relation avec la dépendance à la nicotine.

Dès le milieu des années 1980, le groupe étudie la compartimentalisation de la cellule musculaire au cours du développement, comme modèle de synaptogenèse et en relation avec les travaux théoriques sur l'épigenèse. En particulier, le groupe s'est concentré sur l'accumulation de récepteurs nicotiniques dans la région post-synaptique lors du développement, concomitante à un changement d'identité des récepteurs. Ils ont pu décrypter les différentes voies de signalisation impliquées dans la réponse à l'activité synaptique, montrant que l'accumulation résultait d'une inhibition de la transcription génique en dehors de la région synaptique due à une activité électrique déclenchant une absorption de calcium et une activation de PKC, et une stimulation de transcription génique au niveau de la synapse par le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) activant la PKA et l'ARIA (héréguline) activant les cascades de tyrosine kinase.

Les années 1990 ont vu le déplacement progressif de l'intérêt de Changeux de la jonction neuromusculaire vers les récepteurs nicotiniques exprimés dans le cerveau. Parmi les réalisations notables du groupe figure la découverte que les récepteurs nicotiniques neuronaux sont hautement perméables au calcium – ce qui explique l'effet positif des récepteurs nicotiniques sur la libération de nombreux neurotransmetteurs dans le cerveau.

Le groupe a également découvert que le récepteur nicotinique est régulé par une variété de « modulateurs allostériques » tels que : 1. les ions calcium (ceci a également été découvert indépendamment par le groupe de John Dani), dont les sites de liaison ont ensuite été identifiés et localisés dans domaine, à l'interface entre sous-unités (Le Novère et al. 2002) ; 2. l'ivermectine qui se comporte comme un puissant modulateur allostérique positif se liant à un site présent dans le domaine transmembranaire (où les anesthésiques généraux se lient également); 3. phosphorylation du domaine cytoplasmique qui régule la désensibilisation.

Au milieu des années 1990, Changeux concentre l'essentiel de son intérêt sur la fonction des récepteurs nicotiniques dans les noyaux gris centraux et en particulier le système dopaminergique mésencéphalique. À l'aide de souris délétées pour les gènes des récepteurs nicotiniques, le groupe a caractérisé les types de sous-unités réceptrices présentes dans les cellules dopaminergiques et identifié les récepteurs principalement responsables de la dépendance à la nicotine, formés par les sous-unités α4, α6 et β2.

Modélisation de la cognition

Dès le milieu des années 1990, Changeux a développé une activité de modélisation computationnelle afin d'étudier les bases neuronales des fonctions cognitives. Cette recherche a été principalement réalisée en collaboration avec Stanislas Dehaene , aujourd'hui à la tête de l' Unité de Neuroimagerie Cognitive INSERM-CEA . Ils ont notamment modélisé l'acquisition de la reconnaissance du chant chez les oiseaux et le développement des capacités numériques. Plus récemment, Dehaene et Changeux ont développé un modèle neuronal d'accès à la conscience basé sur un recrutement à l'échelle du cerveau de réseaux de neurones avec des axones à longue portée, appelé espace de travail neuronal global. Le modèle pourrait avoir des applications cliniques, par exemple pour comprendre le mécanisme du coma, l'action des anesthésiques généraux ou la toxicomanie

Activités professionnelles et non scientifiques

La publication de son livre Neuronal Man: The Biology of The Mind en 1985 a apporté à Changeux le statut de célébrité auprès du grand public. Depuis, il est auteur ou co-auteur de plusieurs autres ouvrages inspirés de son enseignement au Collège de France : notamment, Conversations on Mind Matter and Mathematics avec le mathématicien Alain Connes (1998), What Makes Us Think avec le philosophe Paul Ricoeur (2002 ) et la Physiologie de la vérité (2002) reconnues comme ayant initié un dialogue instructif entre les deux disciplines souvent hostiles des neurosciences et de la philosophie. Il s'est également intéressé aux relations entre l'expérience esthétique et le cerveau dans Raison & Plaisir (1994), Le vrai le bien le beau : une approche neurobiologique (2012) et récemment Les neurones enchantés . (2014) où il débat de la question de la création artistique avec les compositeurs de musique Pierre Boulez et Philippe Manoury. Changeux a reçu le Lewis Thomas Prize for Writing about Science, Rockefeller University, New-York, 2005.

Changeux a également été le commissaire de trois grandes expositions sur l'Art et la Science : De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin : aux sources du Classicisme 1550-1650 Musée Bossuet Meaux en 1988, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793-1993 (avec Gérard Régnier) Galeries nationales du Grand Palais Paris en 1993-1994 et La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Art et science : de la biologie de la vision à une nouvelle conception du monde Galeries Poirel Nancy en 2005. Changeux préside également la commission interministérielle pour la conservation du patrimoine artistique français depuis 1989, et est membre du conseil scientifique de l'Agence internationale des musées depuis 2007.

Enfin, tout au long de sa carrière, Changeux s'est préoccupé des conséquences éthiques pour la ville et pour la société en général des progrès récents des Neurosciences. Changeux a dirigé le Comité consultatif national de bioéthique en France de 1992 à 1998. Il a organisé une conférence scientifique sur le sujet, qui a abouti à un livre qu'il a édité, Fondements naturels de l'éthique . Il est actuellement co-président de la division Éthique et Société du Programme Européen du Cerveau Humain (depuis 2013).

Il est également membre du conseil des gouverneurs scientifiques du Scripps Research Institute , un institut indépendant à but non lucratif spécialisé dans la recherche biomédicale.

Reconnaissance publique

Principaux prix et récompenses scientifiques

Adhésions académiques et diplômes honorifiques

Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (Pharmacologie), 1974 ; Académie de Médecine de Turin, 1976 ; National Academy of Sciences , Washington (États-Unis) (associé étranger), 1983 ; Royal Academy of Sciences, Stockholm, (Suède) (membre étranger), 1985 ; Académie des Sciences, Paris, 1988 ; Académie Royale de Médecine de Belgique (Bruxelles) (membre honoraire étranger), 1988 ; Academia Europaea (membre fondateur), 1988 ; American Academy of Arts and Sciences , Boston, (États-Unis) (membre étranger), 1994 ; Académie roumaine des sciences médicales, Bucarest (membre étranger), 1996 ; Institute of Medicine of the National Academies, Washington, (États-Unis) (associé étranger), 2000 ; Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venise (Italie), 2001 ; Académie hongroise des sciences, Budapest (membre associé étranger), 2004 ; Académie européenne des sciences, Bruxelles (membre), 2004 ; Académie Internationale d'Humanisme; Académie Royale des Sciences, des Lettres & des Beaux-Arts de Belgique (membre étranger), 2010 ; Accademia Nazionale dei Lincei, Rome, (Italie) (membre étranger), 2010.

Doctor honoris causa : Universités de Turin, Italie, 1989 ; Dundee, Écosse, 1992 ; Genève, Suisse, 1994 ; Stockholm, Suède, 1994 ; Liège, Belgique, 1996 ; Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Suisse, 1996 ; Université de Californie du Sud, Los Angeles, États-Unis, 1997 ; Bath, Royaume-Uni, 1997 ; Université de Montréal, Canada, 2000 ; Université hébraïque de Jérusalem, Israël, 2004 ; Ohio State University, Columbus, États-Unis, 2007 ; Université de Buenos Aires, Argentine, 2010.

Membre honoraire du programme de recherche en neurosciences, MIT et Rockefeller University (États-Unis), depuis 1984; Membre honoraire de la Société japonaise de biochimie, Sendai, Japon, 1985 ; Membre honoraire de l'American Neurology Association, 1988 ; membre honoraire de l'University College London, 1990 ; Membre d'honneur à titre étranger de la Société Belge de Neurologie, Bruxelles, 1991 ; Membre de l'Organisation européenne de biologie moléculaire.

Distinctions non scientifiques

Grand Croix dans l'Ordre de la Légion d'Honneur, 2010 ; Grand-Croix dans l'Ordre National du Mérite 1995 ; Commandeur de l'Ordre des Arts et des Lettres, 1994.

Publications scientifiques d'importance historique

  • Monod, J. ; Wyman, J.; Changeux, JP (1965). « Sur la nature des transitions allostériques : un modèle plausible ». Journal de biologie moléculaire . 12 : 88-118. doi : 10.1016/S0022-2836(65)80285-6 . PMID  14343300 .(dans lequel Jacques Monod, Jeffries Wyman et Jean-Pierre Changeux ont présenté le modèle concerté des transitions allostériques , qui expliquait la coopérativité manifestée par de nombreuses protéines allostériques, telles que l'hémoglobine)

Livres de Jean-Pierre Changeux

  • Changeux, Jean-Pierre. (2008) Du vrai, du beau, du bien : Une nouvelle approche neuronale
  • Changeux, Jean-Pierre ; Stuart Edelstein. (2004) Récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine : de la biologie moléculaire à la cognition
  • Changeux, Jean-Pierre. (2002) L'homme de vérité (2004 La physiologie de la vérité )
  • Changeux, Jean-Pierre ; Paul Ricœur . (1998) Ce qui nous fait penser (2002 What Makes Us Think. A Neuroscientist and a Philosopher Argue About Ethics, Human Nature, and the Brain )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1994) Raison et plaisir
  • Changeux, Jean-Pierre ; Alain Connes . (1989) Matière à pensée (1995 Conversations sur l'esprit, la matière et les mathématiques )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1983) L'homme neuronal (1985 L'homme neuronal : la biologie de l'esprit )

Les références

Liens externes