Cétogenèse - Ketogenesis

Voie de la cétogenèse. Les trois corps cétoniques (acétoacétate, acétone et bêta-hydroxy-butyrate) sont marqués dans des cases orange

La cétogenèse est le processus biochimique par lequel les organismes produisent des corps cétoniques en décomposant les acides gras et les acides aminés cétogènes . Le processus fournit de l'énergie à certains organes, en particulier le cerveau , le cœur et les muscles squelettiques , dans des scénarios spécifiques, notamment le jeûne , la restriction calorique , le sommeil ou autres. (Dans les maladies métaboliques rares, une néoglucogenèse insuffisante peut provoquer une cétogenèse et une hypoglycémie excessives , ce qui peut entraîner une maladie potentiellement mortelle connue sous le nom d' acidocétose non diabétique .)

Les corps cétoniques ne sont pas obligatoirement produits à partir d'acides gras ; au contraire, une quantité significative d'entre eux n'est synthétisée que dans une situation d'insuffisance en glucides et en protéines, où seuls les acides gras sont facilement disponibles comme carburant pour leur production.

Production

Les corps cétoniques sont produits principalement dans les mitochondries des cellules hépatiques , et la synthèse peut se produire en réponse à une indisponibilité de la glycémie, comme pendant le jeûne . D'autres cellules, par exemple les astrocytes humains , sont capables d'effectuer la cétogenèse, mais elles ne sont pas aussi efficaces pour le faire. La cétogenèse se produit constamment chez un individu sain. La cétogenèse chez les individus sains est finalement sous le contrôle de la protéine régulatrice maîtresse AMPK , qui est activée pendant les périodes de stress métabolique, telles que l'insuffisance en glucides. L'activation dans le foie inhibe la lipogenèse, favorise l'oxydation des acides gras, désactive l'acétyl-CoA carboxylase, active la malonyl-CoA décarboxylase et induit par conséquent la cétogenèse. L'éthanol est un puissant inhibiteur de l'AMPK et peut donc provoquer des perturbations importantes de l'état métabolique du foie, y compris l'arrêt de la cétogenèse, même dans un contexte d'hypoglycémie.

La cétogenèse a lieu dans le cadre d'un faible taux de glucose dans le sang, après épuisement des autres réserves cellulaires de glucides, comme le glycogène . Il peut également avoir lieu quand il n'y a pas suffisamment d' insuline (par exemple dans le type 1 (et le type moins fréquemment 2) le diabète ), en particulier pendant les périodes de « stress cétogène » telles que la maladie intercurrente.

La production de corps cétoniques est alors initiée pour rendre disponible l'énergie qui est stockée sous forme d' acides gras . Les acides gras sont décomposés enzymatiquement lors de la β-oxydation pour former de l' acétyl-CoA . Dans des conditions normales, l'acétyl-CoA est davantage oxydé par le cycle de l'acide citrique ( cycle TCA/Krebs) puis par la chaîne de transport d'électrons mitochondriale pour libérer de l'énergie. Cependant, si les quantités d'acétyl-CoA générées lors de la -oxydation des acides gras remettent en cause la capacité de traitement du cycle du TCA ; c'est-à-dire que si l'activité dans le cycle du TCA est faible en raison de faibles quantités d'intermédiaires tels que l' oxaloacétate , l'acétyl-CoA est alors utilisé à la place dans la biosynthèse des corps cétoniques via l'acétoacétyl-CoA et l'-hydroxy-β-méthylglutaryl-CoA ( HMG-CoA ). De plus, comme il n'y a qu'une quantité limitée de coenzyme A dans le foie, la production de cétogenèse permet à une partie de la coenzyme d'être libérée pour poursuivre la β-oxydation des acides gras. L'épuisement du glucose et de l'oxaloacétate peut être déclenché par le jeûne, des exercices vigoureux, des régimes riches en graisses ou d'autres conditions médicales, qui améliorent tous la production de cétone. Les acides aminés désaminés qui sont cétogènes, tels que la leucine, alimentent également le cycle du TCA, formant de l'acétoacétate et de l'ACoA et produisent ainsi des cétones. Outre son rôle dans la synthèse des corps cétoniques, l'HMG-CoA est également un intermédiaire dans la synthèse du cholestérol , mais les étapes sont compartimentées. La cétogenèse se produit dans les mitochondries, tandis que la synthèse du cholestérol se produit dans le cytosol , les deux processus sont donc régulés indépendamment.

Corps cétoniques

Les trois corps cétoniques, chacun synthétisé à partir de molécules d'acétyl-CoA, sont :

  • L'acétoacétate , qui peut être transformé par le foie en β-hydroxybutyrate, ou se transformer spontanément en acétone. La plupart de l'acétoacétate est réduit en bêta-hydroxybutyrate, qui sert en outre à transporter les électrons réducteurs vers les tissus, en particulier le cerveau, où ils sont retirés et utilisés pour le métabolisme.
  • L'acétone , qui est générée par la décarboxylation de l'acétoacétate, soit spontanément, soit par l'intermédiaire de l'enzyme acétoacétate décarboxylase . Il peut ensuite être davantage métabolisé soit par le CYP2E1 en hydroxyacétone (acétol), puis via le propylène glycol en pyruvate , lactate et acétate (utilisable pour l'énergie) et propionaldéhyde , soit via le méthylglyoxal en pyruvate et lactate .
  • Le β-hydroxybutyrate (techniquement pas une cétone selon la nomenclature IUPAC ) est généré par l'action de l'enzyme D-β-hydroxybutyrate déshydrogénase sur l'acétoacétate. En pénétrant dans les tissus, le bêta-hydroxybutyrate est converti par la D-β-hydroxybutyrate déshydrogénase en acétoacétate avec un proton et une molécule de NADH, cette dernière alimentant la chaîne de transport d'électrons et d'autres réactions redox. L'β-hydroxybutyrate est le plus abondant des corps cétoniques, suivi de l'acétoacétate et enfin de l'acétone.

L'β-hydroxybutyrate et l'acétoacétate peuvent traverser facilement les membranes, et sont donc une source d'énergie pour le cerveau, qui ne peut pas métaboliser directement les acides gras. Le cerveau reçoit 60 à 70 % de son énergie requise des corps cétoniques lorsque la glycémie est basse. Ces corps sont transportés dans le cerveau par les transporteurs monocarboxylates 1 et 2. Par conséquent, les corps cétoniques sont un moyen de déplacer l'énergie du foie vers d'autres cellules. Le foie ne possède pas l'enzyme critique, la succinyl CoA transférase, pour traiter les corps cétoniques et ne peut donc pas subir de cétolyse. Le résultat est que le foie ne produit que des corps cétoniques, mais n'en utilise pas une quantité significative.

Régulation

La cétogenèse peut ou non se produire, selon les niveaux de glucides disponibles dans la cellule ou le corps. Ceci est étroitement lié aux chemins de l'acétyl-CoA :

  • Lorsque le corps dispose de suffisamment de glucides comme source d'énergie, le glucose est complètement oxydé en CO 2 ; l'acétyl-CoA est formé en tant qu'intermédiaire dans ce processus, entrant d'abord dans le cycle de l'acide citrique suivi de la conversion complète de son énergie chimique en ATP dans la phosphorylation oxydative .
  • Lorsque le corps dispose d'un excès de glucides, une partie du glucose est entièrement métabolisée et une partie est stockée sous forme de glycogène ou, en cas d'excès de citrate, sous forme d' acides gras (voir lipogenèse ). La coenzyme A est recyclée à cette étape.
  • Lorsque le corps n'a pas de glucides libres disponibles, les graisses doivent être décomposées en acétyl-CoA afin d'obtenir de l'énergie. Dans ces conditions, l'acétyl-CoA ne peut pas être métabolisé par le cycle de l'acide citrique car les intermédiaires du cycle de l'acide citrique (principalement l' oxaloacétate ) ont été épuisés pour alimenter la voie de la néoglucogenèse . L'accumulation résultante d'acétyl-CoA active la cétogenèse.

L'insuline et le glucagon sont des hormones régulatrices clés de la cétogenèse, l'insuline étant le principal régulateur. Les deux hormones régulent la lipase hormono-sensible et l' acétyl-CoA carboxylase . La lipase hormono-sensible produit des diglycérides à partir de triglycérides, libérant une molécule d'acide gras pour l'oxydation. L'acétyl-CoA carboxylase catalyse la production de malonyl-CoA à partir d'acétyl-CoA. Le malonyl-CoA réduit l'activité de la carnitine palmitoyltransférase I , une enzyme qui amène les acides gras dans les mitochondries pour la β-oxydation . L'insuline inhibe la lipase hormono-sensible et active l'acétyl-CoA carboxylase, réduisant ainsi la quantité de matières premières pour l'oxydation des acides gras et inhibant leur capacité à pénétrer dans les mitochondries. Le glucagon active la lipase hormono-sensible et inhibe l'acétyl-CoA carboxylase, stimulant ainsi la production de corps cétoniques et facilitant le passage dans les mitochondries pour la β-oxydation. L'insuline inhibe également la HMG-CoA lyase , inhibant davantage la production de corps cétoniques. De même, le cortisol , les catécholamines , l' épinéphrine , la norépinéphrine et les hormones thyroïdiennes peuvent augmenter la quantité de corps cétoniques produits, en activant la lipolyse (la mobilisation des acides gras hors du tissu adipeux ) et ainsi augmenter la concentration d'acides gras disponibles pour la β-oxydation. Contrairement au glucagon, les catécholamines sont capables d'induire une lipolyse même en présence d'insuline pour une utilisation par les tissus périphériques lors d'un stress aigu.

Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha (PPARα) a également la capacité de réguler la cétogenèse, car il a un certain contrôle sur un certain nombre de gènes impliqués dans la cétogenèse. Par exemple, le transporteur de monocarboxylate 1 , qui est impliqué dans le transport des corps cétoniques sur les membranes (y compris la barrière hémato-encéphalique ), est régulé par PPARα, affectant ainsi le transport des corps cétoniques dans le cerveau. La carnitine palmitoyltransférase est également régulée par PPARα, qui peut affecter le transport des acides gras dans les mitochondries.

Pathologie

L'acétoacétate et le bêta-hydroxybutyrate sont tous deux acides et, si les niveaux de ces corps cétoniques sont trop élevés, le pH du sang chute, entraînant une acidocétose . L'acidocétose est connue pour se produire dans le diabète de type I non traité (voir acidocétose diabétique ) et chez les alcooliques après une consommation excessive d'alcool prolongée sans apport suffisant de glucides (voir acidocétose alcoolique ).

La cétogenèse peut être inefficace chez les personnes présentant des défauts de bêta-oxydation.

Les personnes atteintes de diabète sucré peuvent subir une surproduction de corps cétoniques en raison d'un manque d'insuline. Sans insuline pour aider à extraire le glucose du sang, les tissus, les niveaux de malonyl-CoA sont réduits et il devient plus facile pour les acides gras d'être transportés dans les mitochondries, provoquant l'accumulation d'un excès d'acétyl-CoA. L'accumulation d'acétyl-CoA produit à son tour des corps cétoniques en excès par cétogenèse. Le résultat est un taux de production de cétones supérieur au taux d'élimination des cétones et une diminution du pH sanguin.

Les corps cétoniques et la cétogenèse présentent également des avantages pour la santé. Il a été suggéré qu'un régime cétogène faible en glucides et riche en graisses peut être utilisé pour aider à traiter l'épilepsie chez les enfants. De plus, les corps cétoniques peuvent être anti-inflammatoires. Certains types de cellules cancéreuses sont incapables d'utiliser les corps cétoniques, car ils n'ont pas les enzymes nécessaires pour s'engager dans la cétolyse. Il a été proposé que s'engager activement dans des comportements qui favorisent la cétogenèse pourrait aider à gérer les effets de certains cancers.

Voir également

Les références

Liens externes