L- DOPA- L-DOPA
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La l -DOPA , également connue sous le nom de lévodopa et l -3,4-dihydroxyphénylalanine , est un acide aminé fabriqué et utilisé dans le cadre de la biologie normaledes humains, ainsi que de certains animaux et plantes. Les humains, ainsi qu'une partie des autres animaux qui utilisent la l- DOPA dans leur biologie, la fabriquent par biosynthèse à partir de l' acide aminé l- tyrosine . l -DOPA est le précurseur des neurotransmetteurs dopamine , noradrénaline (noradrénaline) et épinéphrine (adrénaline), qui sont collectivement connus sous le nom de catécholamines . De plus, la l- DOPA elle-même médie lalibération de facteurs neurotrophiques par le cerveau et le SNC. l -DOPA peut être fabriqué et sous sa forme pure est vendue comme médicament psychoactif avec la DCI lévodopa ; les noms commerciaux incluent Sinemet, Pharmacopa, Atamet et Stalevo. En tant que médicament, il est utilisé dans le traitement cliniquede la maladie de Parkinson et de la dystonie sensible à la dopamine .
l- DOPA a une contrepartie de chiralité opposée , d- DOPA . Comme c'est le cas pour de nombreuses molécules, le corps humain ne produit qu'un seul de ces isomères (la forme l- DOPA). La pureté énantiomérique de la l- DOPA peut être analysée par détermination du pouvoir rotatoire ou par chromatographie chirale sur couche mince (chiral CCM ).
Usage médical
l -DOPA traverse la barrière hémato-encéphalique protectrice , alors que la dopamine elle-même ne le peut pas. Ainsi, la l- DOPA est utilisée pour augmenter les concentrations de dopamine dans le traitement de la maladie de Parkinson et de la dystonie sensible à la dopamine . Une fois que la l- DOPA est entrée dans le système nerveux central , elle est convertie en dopamine par l' enzyme aromatique l- aminoacide décarboxylase , également connue sous le nom de DOPA décarboxylase . Le phosphate de pyridoxal (vitamine B 6 ) est un cofacteur requis dans cette réaction et peut occasionnellement être administré avec la L- DOPA, généralement sous forme de pyridoxine .
Chez l'homme, la conversion de la l- DOPA en dopamine ne se produit pas uniquement dans le système nerveux central . Les cellules du système nerveux périphérique effectuent la même tâche. Ainsi, l'administration de l- DOPA seule entraînera également une augmentation de la signalisation de la dopamine à la périphérie. Une signalisation périphérique excessive de la dopamine est indésirable car elle provoque de nombreux effets secondaires indésirables observés avec la seule administration de L- DOPA. Pour contourner ces effets, il est de pratique clinique courante de co-administrer (avec la l- DOPA) un inhibiteur périphérique de la DOPA décarboxylase (DDCI) tel que la carbidopa (les médicaments contenant de la carbidopa, seul ou en association avec la l- DOPA, sont commercialisés sous le nom de Lodosyn ( Aton Pharma ) Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa et Stalevo ( Orion Corporation ) ou avec un bensérazide (les médicaments combinés sont de marque Madopar ou Prolopa), pour empêcher la synthèse périphérique de la dopamine de l- DOPA).
Inbrija (anciennement connu sous le nom de CVT-301) est une formulation en poudre inhalée de lévodopa indiquée pour le traitement intermittent des épisodes d'arrêt chez les patients atteints de la maladie de Parkinson prenant actuellement de la carbidopa/lévodopa . Il a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis le 21 décembre 2018 et est commercialisé par Acorda Therapeutics .
L'administration concomitante de pyridoxine sans DDCI accélère la décarboxylation périphérique de la l- DOPA à un point tel qu'elle annule les effets de l' administration de l- DOPA, un phénomène qui a historiquement causé une grande confusion.
De plus, la l- DOPA, co-administrée avec un DDCI périphérique, est efficace pour le traitement à court terme du syndrome des jambes sans repos .
Les deux types de réponse observés avec l'administration de l- DOPA sont :
- La réponse de courte durée est liée à la demi-vie du médicament.
- La réponse de plus longue durée dépend de l'accumulation d'effets sur au moins deux semaines, au cours desquelles ΔFosB s'accumule dans les neurones nigrostriés . Dans le traitement de la maladie de Parkinson, cette réponse n'est évidente qu'au début du traitement, car l'incapacité du cerveau à stocker la dopamine n'est pas encore un problème.
Rôle biologique
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La l- DOPA est produite à partir de l'acide aminé l - tyrosine par l'enzyme tyrosine hydroxylase . La l- DOPA peut agir comme un mimétique de la l- tyrosine et être incorporée dans les protéines par les cellules de mammifères à la place de la L-tyrosine, générant des protéines résistantes aux protéases et sujettes aux agrégats in vitro et peut contribuer à la neurotoxicité avec l' administration chronique de l- DOPA. C'est également le précurseur des neurotransmetteurs monoamines ou catécholamines dopamine, noradrénaline (noradrénaline) et épinéphrine (adrénaline). La dopamine est formée par la decarboxylation de l -DOPA par aromatique l acid decarboxylase (AADC).
La l- DOPA peut être directement métabolisée par la catéchol- O- méthyl transférase en 3- O- méthyldopa , puis en acide vanillectique . Cette voie métabolique est inexistante dans le corps sain, mais devient importante après administration périphérique de l- DOPA chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ou dans les rares cas de patients présentant un déficit en enzyme AADC.
La l- phénylalanine, la l- tyrosine et la l- DOPA sont toutes des précurseurs du pigment biologique mélanine . L'enzyme tyrosinase catalyse l' oxydation de la l- DOPA en la dopaquinone intermédiaire réactive , qui réagit davantage, conduisant finalement à des oligomères de mélanine . De plus, la tyrosinase peut convertir la tyrosine directement en l- DOPA en présence d'un agent réducteur tel que l'acide ascorbique .
Effets secondaires et effets indésirables
Les effets secondaires de la l- DOPA peuvent inclure :
- Hypertension , surtout si le dosage est trop élevé
- Arythmies , bien qu'elles soient rares
- Nausées , qui sont souvent réduites en prenant le médicament avec de la nourriture, bien que les protéines réduisent l'absorption du médicament. L -DOPA est un acide aminé, de sorte que la protéine inhibe de manière compétitive l' absorption de l -DOPA.
- Saignement gastro-intestinal
- Respiration perturbée , qui n'est pas toujours nocive, et peut en fait bénéficier aux patients présentant une obstruction des voies respiratoires supérieures
- Chute de cheveux
- Désorientation et confusion
- États émotionnels extrêmes , notamment anxiété , mais aussi excès de libido
- Rêves vifs ou insomnie
- Hallucinations auditives ou visuelles
- Effets sur l'apprentissage ; certaines preuves indiquent qu'il améliore la mémoire de travail , tout en altérant d'autres fonctions complexes
- Somnolence et narcolepsie
- Une condition similaire à la psychose stimulante
Bien que de nombreux effets indésirables soient associés à la l- DOPA, en particulier psychiatriques, elle a moins que d'autres agents antiparkinsoniens , tels que les anticholinergiques et les agonistes des récepteurs de la dopamine .
Plus graves sont les effets de l' administration chronique de l- DOPA dans le traitement de la maladie de Parkinson, qui comprennent :
- Détérioration fonctionnelle en fin de dose
- Oscillation marche/arrêt
- Gel pendant le mouvement
- Échec de dose ( résistance aux médicaments )
- Dyskinésie à la dose maximale ( dyskinésie induite par la lévodopa )
- Dérèglement possible de la dopamine : l'utilisation à long terme de la l- DOPA dans la maladie de Parkinson a été liée au syndrome de dérèglement de la dopamine .
Les cliniciens essaient d'éviter ces effets secondaires et ces réactions indésirables en limitant autant que possible les doses de l- DOPA jusqu'à ce que cela soit absolument nécessaire.
L'utilisation à long terme de la L-Dopa augmente le stress oxydatif par la dégradation enzymatique dirigée par la monoamine oxydase de la dopamine synthétisée provoquant des dommages neuronaux et une cytotoxicité. Le stress oxydatif est causé par la formation d' espèces réactives de l'oxygène (H 2 O 2 ) au cours du métabolisme de la dopamine dirigé par la monoamine oxydase. Elle est en outre perpétuée par la richesse en ions Fe 2+ dans le striatum via la réaction de Fenton et l'auto-oxydation intracellulaire. L'oxydation accrue peut potentiellement provoquer des mutations dans l'ADN en raison de la formation de 8-oxoguanine qui est capable de s'apparier avec l'adénosine.
Histoire
Dans des travaux qui lui ont valu un prix Nobel en 2000, le scientifique suédois Arvid Carlsson a montré pour la première fois dans les années 1950 que l'administration de l- DOPA à des animaux présentant des symptômes parkinsoniens induits par des médicaments (réserpine) entraînait une réduction de l'intensité des symptômes des animaux. En 1960/61, Oleh Hornykiewicz , après avoir découvert des niveaux considérablement réduits de dopamine dans le cerveau autopsié de patients atteints de la maladie de Parkinson, a publié avec le neurologue Walther Birkmayer les effets antiparkinsoniens thérapeutiques dramatiques de la l- DOPA administrée par voie intraveineuse chez les patients. Ce traitement a ensuite été étendu à l'empoisonnement au manganèse et plus tard au parkinsonisme par George Cotzias et ses collègues, pour lesquels ils ont remporté le prix Lasker 1969. , qui ont utilisé des doses orales considérablement augmentées. Le neurologue Oliver Sacks décrit ce traitement chez des patients humains atteints d' encéphalite léthargique dans son livre Awakenings , sur lequel est basé le film du même nom . La première étude rapportant des améliorations chez les patients atteints de la maladie de Parkinson résultant d'un traitement par la L-dopa a été publiée en 1968.
Le prix Nobel de chimie 2001 était également lié à la l- DOPA : le comité Nobel a décerné un quart du prix à William S. Knowles pour ses travaux sur les réactions d' hydrogénation catalysées par chiralité , dont l'exemple le plus remarqué a été utilisé pour la synthèse de l -DOPA.
Compléments alimentaires
Des extraits de plantes contenant de la l -DOPA sont disponibles ; les sources à haut rendement comprennent Mucuna pruriens (fève de velours) et Vicia faba (fève), tandis que d'autres sources comprennent les genres Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia et Dalbergia .
Adhérence marine
l- DOPA est un composé clé dans la formation de protéines adhésives marines , telles que celles trouvées dans les moules . On pense qu'il est responsable de la résistance à l'eau et des capacités de durcissement rapide de ces protéines. l- DOPA peut également être utilisé pour empêcher les surfaces de s'encrasser en liant des polymères antisalissures à un substrat sensible .
Recherche
En 2015, une analyse rétrospective comparant l'incidence de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) entre les patients prenant et ne prenant pas de l- DOPA a révélé que le médicament retardait l'apparition de la DMLA d'environ 8 ans. Les auteurs déclarent que des effets significatifs ont été obtenus pour la DMLA sèche et humide.
Voir également
- d- DOPA (Dextrodopa)
- l -DOPS (Droxidopa)
- Méthyldopa (Aldomet, Apo-Méthyldopa, Dopamet, Novomedopa, etc.)
- Dopamine (Intropan, Inovan, Revivan, Rivimine, Dopastat, Dynatra, etc.)
- Ciladopa
- Syndrome malin des neuroleptiques
- Mélanine (un métabolite)
Les références
Liens externes
- "Lévodopa" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.