Leucodystrophie - Leukodystrophy

Leucodystrophie
Adrénoleucodystrophie.jpg
Le balayage axial pondéré en T2 au niveau des têtes caudées montre une perte marquée de la substance blanche postérieure , avec un volume réduit et une intensité de signal accrue. La substance blanche antérieure est épargnée. Les caractéristiques sont compatibles avec l' adrénoleucodystrophie liée à l' X .
Spécialité Neurologie Modifiez ceci sur Wikidata

Les leucodystrophies sont un groupe de troubles généralement héréditaires caractérisés par une dégénérescence de la substance blanche dans le cerveau . Le mot leucodystrophie vient des racines grecques leuko , "blanc", dys , "anormal" et troph , "croissance". Les leucodystrophies sont causées par une croissance ou un développement imparfait de la gaine de myéline , l' enveloppe grasse isolante autour des fibres nerveuses . Les leucodystrophies peuvent être classées comme des maladies hypomyélinisantes ou démyélinisantes, selon que le dommage est présent avant la naissance ou survient après. D'autres maladies démyélinisantes ne sont généralement pas congénitales et ont une cause toxique ou auto - immune .

Lorsque la substance blanche est endommagée, les réponses immunitaires peuvent entraîner une inflammation du système nerveux central (SNC), ainsi qu'une perte de myéline. La dégénérescence de la substance blanche peut être vue dans une IRM et utilisée pour diagnostiquer la leucodystrophie. La leucodystrophie est caractérisée par des symptômes spécifiques, notamment une diminution de la fonction motrice, une rigidité musculaire et une éventuelle dégénérescence de la vue et de l'ouïe. Bien que la maladie soit mortelle, l'âge d'apparition est un facteur clé, car les nourrissons ont une espérance de vie typique de 2 à 8 ans, tandis que les adultes vivent généralement plus d'une décennie après l'apparition de la maladie. Les options de traitement sont limitées, bien que les greffes de cellules souches hématopoïétiques utilisant la moelle osseuse ou le sang de cordon semblent aider dans certains types alors que des recherches supplémentaires sont en cours.

L'incidence combinée des leucodystrophies est estimée à 1 sur 7 600. La majorité des types impliquent l'hérédité d'un trait récessif lié à l'X ou dominant lié à l'X , tandis que d'autres, bien qu'impliquant un gène défectueux, sont le résultat d' une mutation spontanée plutôt que d' un héritage génétique .

Symptômes et signes

Certains symptômes spécifiques varient d'un type de leucodystrophie à l'autre, mais la grande majorité des symptômes sont communs car les causes de la maladie ont généralement les mêmes effets. Les symptômes dépendent de l'âge d'apparition, qui survient principalement dans la petite enfance et la petite enfance, bien que le moment exact de l'apparition puisse être difficile à déterminer. L'hyperirritabilité et l' hypersensibilité à l'environnement sont courantes, ainsi que certains signes physiques révélateurs, notamment une rigidité musculaire et une tête penchée vers l'arrière. La thérapie au Botox est souvent utilisée pour traiter les patients souffrant de spasticité. Les débuts juvéniles et adultes présentent des symptômes similaires, notamment une diminution ou une perte de l'audition et de la vision. Bien que les enfants subissent une dégénérescence optique et auditive, l'évolution de la maladie est généralement trop rapide, entraînant la mort relativement rapidement, alors que les adultes peuvent vivre avec ces conditions pendant de nombreuses années. Chez les enfants, l'activité spastique précède souvent une ataxie progressive et une détérioration cognitive rapide qui a été décrite comme un retard mental . L'épilepsie est courante chez les patients de tous âges. Les patients les plus avancés présentent une faiblesse de la déglutition , entraînant des quintes de toux spastiques dues à l'inhalation de salive. La progression symptomatique classique de l' adrénoleucodystrophie juvénile liée à l'X est montrée dans le film de 1992, Lorenzo's Oil .

Le cours et l'horaire dépendent de l'âge d'apparition, les nourrissons ayant une durée de vie de 2 à 8 ans, les juvéniles de 2 à 10 ans et les adultes généralement de 10 ans et plus. Les adultes connaissent généralement une longue période de stabilité suivie d'un déclin vers un état végétatif et la mort. Bien que des traitements existent, la plupart sont en phase expérimentale et ne peuvent que promettre un arrêt de la progression des symptômes, bien que certaines thérapies géniques aient montré une certaine amélioration symptomatique. L'évolution débilitante de la maladie a conduit à de nombreux arguments philosophiques et éthiques sur les essais cliniques expérimentaux, les droits des patients et le suicide médicalement assisté .

Causes

Alors que les causes sous-jacentes plus spécifiques de la leucodystrophie dépendent du type, il existe cependant des schémas physiopathologiques communs qui peuvent être observés parmi tous les types. D'abord et avant tout, la leucodystrophie est une maladie neurodégénérative qui résulte toujours à la fois de l'altération et du maintien des gaines de myéline entourant les axones neuronaux dans le système nerveux central à la suite d'une mutation génétique . La myéline est une substance grasse blanche qui agit comme un isolant électrique et recouvre les axones afin d'accélérer les impulsions (c'est-à-dire les potentiels d'action ) qui descendent l'axone. Ainsi, le résultat naturel d'une perte de cette substance est une diminution de l'efficacité de la propagation des impulsions. Comme la myéline est produite par les oligodendrocytes (un type de cellule gliale ) dans le système nerveux central, un endroit facile pour rechercher la cause est une mutation ou un dysfonctionnement de ces cellules et d'autres cellules gliales.

Influence génétique

Modèle d'héritage autorécessif

La leucodystrophie est le plus souvent une maladie héréditaire qui résulte généralement d'un mode de transmission autosomique récessif , bien que les modes de transmission dominants ne soient pas inconnus, comme dans le cas de la leucodystrophie de l'adulte. Cela signifie que l' allèle affecté est porté sur un chromosome autosomique ou non sexuel et est masqué par le phénotype dominant non affecté . En d'autres termes, pour qu'un individu hérite du phénotype de leucodystrophie, il ou elle doit porter deux des allèles mutants récessifs. La maladie de Krabbe et la leucodystrophie métachromatique (MLD) sont deux de ce type. MLD se trouve sur le chromosome humain 22 à la position q13.31. Un autre type de leucodystrophie héréditaire est l' adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD). Comme son nom l' indique, ce type de leucodystrophie est le résultat d'une mutation se trouve sur le chromosome X . Il est également porté dans un modèle récessif. Le chromosome X est un chromosome sexuel , et comme les femmes ont deux « chances » d'acquérir un chromosome X normal (un maternel, un paternel) et les hommes une seule (une maternelle), cette maladie est plus susceptible d'être observée chez les hommes que chez les hommes. chez les femmes. La mutation entraînant une leucodystrophie de l'adulte est cartographiée en 5q23.

Physiopathologie

Bien qu'il existe près de quarante types différents de leucodystrophies, beaucoup manquent de recherches formelles et complètes. Jusqu'à présent, la plupart des recherches ont été menées sur cinq types : (1) la leucodystrophie métachromatique (MLD), (2) la maladie de Krabbe , (3) l' adrénoleucodystrophie liée à l' X (ALD), (4) la maladie de Canavan et (5) Alexander maladie . Chaque type de leucodystrophie a une physiopathologie unique , mais tous les cinq affectent d'une manière ou d'une autre un sous-ensemble de cellules gliales, perturbant ainsi la production et le maintien de la myéline, et impliquent généralement une mutation impliquant des gènes qui codent pour les enzymes nécessaires au catabolisme des très longues chaînes. acides gras (VLCFA) toxiques pour les cellules productrices de myéline du système nerveux central.

Leucodystrophie métachromatique

La leucodystrophie métachromatique est le résultat d'anomalies génétiques des enzymes associées au compartiment cellulaire du lysosome . La MLD est l'une des deux leucodystrophies qui sont également un trouble du stockage lysosomal . La MLD est héritée de manière autosomique récessive et est le résultat de mutations dans trois allèles ARSA différents qui codent pour l'enzyme arylsulfatase A (ASA ou parfois ARSA), également appelée sulfatide sulfatase . L'AAS est responsable de la dégradation des sulfatides, des sphingolipides présents dans les membranes neuronales ainsi que dans la myéline. Lorsqu'il y a une mutation dans le gène qui code pour l'AAS, le résultat est qu'il diminue la production, ce qui entraîne par la suite une diminution de la dégradation des sulfatides, provoquant ainsi leur accumulation. Cette accumulation de sulfatides est toxique pour les oligodendrocytes, les cellules productrices de myéline du SNC, entraînant effectivement une perturbation de la structure de la myéline suivie d' une démyélinisation . Le modèle d'hérédité des trois allèles différents affecte le type de MLD qu'une personne développe. Deux allèles nuls sont responsables de la version infantile, et ne permettent aucune production d'AAS. Un individu hétérozygote (un allèle nul, un allèle non nul) développe la forme juvénile et voit une certaine production d'AAS, tandis qu'un individu avec deux allèles non nuls (mais toujours mutés) développe la forme adulte.

Maladie de Krabbe

Leucodystrophie à cellules globoïdes PAS - Macrophages multinucléés ("cellules globoïdes") et perte de fibres myélinisées dans un cas de leucodystrophie de Krabbe

Comme la MLD, la maladie de Krabbe est un autre type de leucodystrophie à transmission autosomique récessive résultant d'un trouble de surcharge lysosomale . Elle est due à une délétion dans l'exon 16 du gène GALC qui provoque une mutation de décalage du cadre de lecture conduisant à un codon stop prématuré . Le gène GALC, trouvé sur le chromosome 14 en position 31 (14q31), code pour l' enzyme bêta-galactocérébrosidase (GALC). La GALC est une enzyme lysosomale responsable du catabolisme des galactolipides , en particulier de la psychosine, qui sont fortement distribués dans tout le cerveau. Une carence en GALC provoque ainsi une accumulation de ces acides gras appelés macrophages globoïdes qui détruisent les oligodendrocytes, inhibant ainsi la formation de myéline.

En raison de la présence de cellules globoïdes regroupées près de la substance blanche , la maladie de Krabbe est souvent appelée leucodystrophie à cellules globoïdes. De plus, de nouvelles recherches ont montré que la maladie de Krabbe et la leucodystrophie à cellules globoïdes peuvent être des entités pathologiques distinctes en raison de la sécrétion de médiateurs inflammatoires par les cellules tueuses naturelles dans certains cas. Cette recherche a montré que les cellules Natural Killer ont des récepteurs (TDAG8) pour certains glycosphingolipides qui s'accumulent chez un individu atteint de leucodystrophie, encore une fois en raison de niveaux insuffisants de GALC, et lorsqu'elles sont liées, ciblent les cellules Natural Killer pour la destruction, empêchant ainsi leurs effets cytotoxiques . Ces sphingolipides ont été identifiés comme étant la galactosyl sphingosine et la glycosyl sphingosine et ne sont pas présents chez les individus non affectés.

Maladie de Canavan

La maladie de Canavan est un type de leucodystrophie moins étudié qui, comme la MLD et la maladie de Krabbe, se transmet également selon un mode de transmission autosomique récessif. Elle est due à une mutation du gène ASPA qui code pour l' aspartoacylase , une enzyme nécessaire pour métaboliser le N-acétyl-L-aspartate (NAA). La mutation provoque un déficit en aspartoacyclase. Le NAA est impliqué dans la formation de lipides , et s'il n'est pas décomposé par l'aspartoacylase, des niveaux excessifs de celui-ci s'accumulent, provoquant une démyélinisation.

Adrénoleucodystrophie liée à l'X

Dans l'adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD), une mutation se produit dans la cassette de liaison à l' ATP peroxysomale ( transporteur ABC ). Cela conduit à une démyélinisation inflammatoire cérébrale causée par la déstabilisation de la myéline qui se produit chez ces patients. La démyélinisation inflammatoire commence dans le corps calleux et progresse lentement vers l'extérieur vers les deux hémisphères. Chez les patients atteints de X-ALD, des taux anormalement élevés d' acides gras à très longue chaîne (VLCFA) s'accumulent dans divers tissus et fluides corporels. Cette concentration accrue s'intègre ensuite dans divers lipides complexes où ils ne se trouvent pas normalement. Cela s'est avéré être directement impliqué dans l' inflammation cérébrale . Les VLCFA accumulés et intégrés dans les lipides complexes pourraient conduire à la déstabilisation de la gaine de myéline et éventuellement à la démyélinisation.

maladie d'Alexandre

La maladie d'Alexander est unique parmi les leucodystrophies mentionnées ci-dessus en ce qu'elle est le résultat d' une mutation spontanée , c'est-à-dire qu'elle n'est pas héréditaire. Cela signifie que la mutation trouvée chez l'individu affecté n'est trouvée chez aucun de ses parents. Elle est due à l'accumulation de la protéine acide fibrillaire gliale ( GFAP ) à la suite d'une mutation du gène GFAP; qui, plutôt que d'être trouvé en association avec des lysosomes ou des peroxysomes, est un filament intermédiaire lié à l' enveloppe nucléaire . Les filaments intermédiaires sont des protéines responsables de la constitution du cytosquelette cellulaire , et donc ce type de mutation est impliqué dans un dysfonctionnement du développement structurel des cellules. En effet, des défauts du cytosquelette et des molécules transporteuses ont été observés dans les astrocytes (type de cellule gliale) des individus atteints. Ces astrocytes ont une quantité anormalement élevée de GFAP qui affecte la formation et la fonction des astrocytes.

Diagnostic

La dégénérescence de la substance blanche , qui montre la dégénérescence de la myéline, peut être vue dans une IRM de base et utilisée pour diagnostiquer les leucodystrophies de tous types. Les images FLAIR pondérées T-1 et T-2 sont les plus utiles. FLAIR signifie récupération d'inversion atténuée par fluide . Des tests électrophysiologiques et autres tests de laboratoire peuvent également être effectués. En particulier, la vitesse de conduction nerveuse est examinée pour faire la distinction entre la leucodystrophie et d'autres maladies démyélinisantes , ainsi que pour distinguer les leucodystrophies individuelles. Par exemple, les personnes atteintes de X-ALD ont des vitesses de conduction normales, tandis que celles atteintes de la maladie de Krabbe ou de leucodystrophie métachromatique ont des anomalies de leurs vitesses de conduction. Des panels de séquençage multigénique de nouvelle génération pour la leucodystrophie indifférenciée peuvent désormais être proposés pour un diagnostic moléculaire rapide après un conseil génétique approprié.

Les types

Les types spécifiques de leucodystrophies comprennent les suivants avec leurs codes ICD-10 respectifs lorsqu'ils sont disponibles :

Traitement

Avec de nombreux types différents de leucodystrophies et de causes, les thérapies thérapeutiques varient pour chaque type. De nombreuses études et essais cliniques sont en cours pour trouver un traitement et des thérapies pour chacune des différentes leucodystrophies. Les greffes de cellules souches et la thérapie génique semblent être les plus prometteuses pour traiter toutes les leucodystrophies à condition qu'elles soient effectuées le plus tôt possible. Pour les leucodystrophies hypomyélinisantes, la recherche thérapeutique sur les thérapies cellulaires semble prometteuse. Des cellules précurseurs d' oligodendrocytes et des cellules souches neurales ont été transplantées avec succès et se sont révélées saines un an plus tard. Les cartes d' anisotropie fractionnelle et de diffusivité radiale ont montré une possible myélinisation dans la région du transplant. Les cellules souches pluripotentes induites, les cellules précurseurs d'oligodendrocytes, la correction génique et la transplantation pour favoriser la maturation, la survie et la myélinisation des oligodendrocytes semblent être les principales voies de traitement possibles.

Pour trois types de leucodystrophies (l' adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD), la leucodystrophie métachromatique (MLD) et la maladie de Krabbe (leucodystrophie à cellules globoïdes - GLD), la thérapie génique utilisant des cellules souches hématopoïétiques autologues pour transférer le gène de la maladie avec des vecteurs lentiviraux a montré succès et sont actuellement utilisés dans des essais cliniques pour l'X-ALD et la MLD. La progression de l'X-ALD s'est avérée perturbée par la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques, mais la raison exacte pour laquelle la démyélinisation s'arrête et la quantité de cellules souches nécessaire n'est pas claire. S'il y a une accumulation d' acides gras à très longue chaîne dans le cerveau, cela ne semble pas être la cause de la maladie car la thérapie génique ne la corrige pas.

Pour les leucodystrophies qui résultent d'un déficit en enzymes du lysozyme, comme la maladie de Krabbe , la thérapie de remplacement enzymatique semble prometteuse. Cependant, l'administration d'enzymes s'avère difficile, car la barrière hémato-encéphalique limite considérablement ce qui peut passer dans le système nerveux central. La recherche actuelle en thérapie génique pour la leucodystrophie métachromatique a été revue en mettant l'accent sur la transplantation ex vivo de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées.

Épidémiologie

Héritage récessif lié à l'X

À l'heure actuelle, aucune recherche n'a montré une prévalence plus élevée de la plupart des types de leucodsytrophie dans un seul endroit du monde. Il y a, cependant, une prévalence plus élevée de la maladie de Canavan dans la population juive. 1 personne sur 40 d' origine juive ashkénaze est porteuse de la maladie de Canavan. Ce chiffre est estimé à environ 2,5%. De plus, en raison d'un mode de transmission autosomique récessif, il n'y a pas de différence significative entre les hommes et les femmes atteints pour la plupart des types de leucodystrophie, y compris, mais sans s'y limiter, la leucodystrophie métachromatique, la maladie de Krabbe, la maladie de Canavan et la maladie d'Alexander. La seule exception à cette règle est tout type de leucodystrophie portée sur un chromosome sexuel , telle que l'adrénoleucodystrophie liée à l'X, qui est portée sur le chromosome X. En raison du schéma héréditaire des maladies liées à l'X, les hommes sont plus souvent touchés par ce type de leucodystrophie, bien que les femmes porteuses soient souvent symptomatiques, mais pas aussi gravement que les hommes.

Recherche

L' Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS, sous l'égide des National Institutes of Health des États-Unis ) soutient la recherche sur les troubles génétiques, y compris les leucodystrophies. NINDS soutient également les chercheurs qui travaillent avec le Global Leukodystrophy Initiative Clinical Trials Network (GLIA-CTN) qui promeut les progrès dans le diagnostic et le traitement des leucodystrophies.

L'Association européenne de la leucodystrophie soutient également la recherche sur la leucodystrophie. En 2020, plus de 387 projets de recherche ont été financés. Chaque année, ELA invite la communauté scientifique internationale à soumettre des projets de recherche dans le domaine des leucodystrophies génétiques, de la substance blanche cérébrale du prématuré et de la réparation de la myéline.

Société

La United Leukodystrophy Foundation (ULF), constituée en 1982, est une organisation de santé bénévole à but non lucratif dédiée au financement de la recherche de pointe et à fournir aux patients et à leurs familles des informations sur les maladies et des références médicales.

Cure MLD est un réseau mondial de défenseurs des patients et d'associations à but non lucratif dédié à aider les familles touchées par la leucodystrophie métachromatique (MLD).

La Fondation MLD a été co-fondée par Dean et Teryn Suhr en 2001 après le diagnostic en 1995 de deux de leurs filles atteintes de MLD. La Fondation MLD est au service des familles et travaille avec des chercheurs, des cliniciens, des régulateurs, des payeurs et des décideurs du monde entier sur les problèmes de MLD, de leucodystrophie, de lysosomes et de maladies rares.

L' Alliance Leucodystrophie travaille à promouvoir la sensibilisation et la qualité des soins pour les personnes atteintes de leucodystrophie.

Jill Kelly et son mari, le quart-arrière de la NFL Jim Kelly , ont fondé la Hunter's Hope Foundation pour financer la recherche après que leur fils Hunter (1997-2005) eut reçu un diagnostic de leucodystrophie infantile de Krabbe.

Matthew et Michael Clark de Hull , au Royaume-Uni, en ont souffert, malheureusement tous les deux ont succombé à la maladie et sont décédés respectivement en 2013 et 2016. Leur histoire a fait l'objet du documentaire de Channel 4 The Curious Case of the Clark Brothers .

Augusto et Michaela Odone ont fondé The Myelin Project après que leur fils, Lorenzo, a reçu un diagnostic d'adrénoleucodystrophie (ALD). Le film de 1992, Lorenzo's Oil est une histoire vraie sur un garçon souffrant d'adrénoleucodystrophie (ALD).

Voir également

Les références

Liens externes

Classification