L'acide lipoïque - Lipoic acid

L'acide lipoïque
Noms
	Nom IUPAC Acide ( R )-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentanoïque
	Autres noms acide α-lipoïque; Acide alpha-lipoïque; acide thioctique; Acide 6,8-Dithiooctanoïque
Identifiants
Numero CAS
Modèle 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Banque de médicaments
Carte d'information de l'ECHA	100.012.793
IUPHAR/BPS
KEGG
Engrener	Lipoïque+acide
CID PubChem
UNII
Tableau de bord CompTox ( EPA )
	InChI InChI=1S/C8H14O2S2/c9-8(10)4-2-1-3-7-5-6-11-12-7/h7H,1-6H2,(H,9,10)/t7-/m1 /s1 Clé : AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N ; InChI=1/C8H14O2S2/c9-8(10)4-2-1-3-7-5-6-11-12-7/h7H,1-6H2,(H,9,10)/t7-/m1 /s1 Clé : AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWBZ ;
	SOURIRE O=C(O)CCCC[C@H]1SSCC1;
Propriétés
Formule chimique	C 8 H 14 O 2 S 2
Masse molaire	206,32 g·mol -1
Apparence	Cristaux jaunes en forme d'aiguilles
Point de fusion	60–62 °C (140–144 °F; 333–335 K)
solubilité dans l'eau	Très légèrement soluble (0,24 g/L)
Solubilité dans l'éthanol 50 mg/mL	Soluble
Pharmacologie
code ATC	A16AX01 ( OMS )
	Pharmacocinétique :
Biodisponibilité	30% (oral)
Composés apparentés
Composés apparentés	Lipoamide ; Acide asparagusique
	Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa).
	vérifier ( qu'est-ce que c'est ?)
	Références de l'infobox

L' acide lipoïque ( LA ), également connu comme l' acide α-lipoïque , l' acide alpha-lipoïque ( ALA ) et de l' acide thioctique , est un composé organique soufré dérivé de l' acide caprylique (acide octanoïque). L'ALA est fabriqué normalement chez les animaux et est essentiel pour le métabolisme aérobie . Il est également fabriqué et disponible sous forme de complément alimentaire dans certains pays où il est commercialisé en tant qu'antioxydant , et est disponible en tant que médicament pharmaceutique dans d'autres pays.

Proprietes physiques et chimiques

L'acide lipoïque (LA), également connu sous le nom d'acide α-lipoïque, d'acide alpha-lipoïque (ALA) et d'acide thioctique est un composé organosulfuré dérivé de l'acide octanoïque . LA contient deux atomes de soufre (en C6 et C8) reliés par une liaison disulfure et est donc considéré comme oxydé bien que l'un ou l'autre atome de soufre puisse exister dans des états d'oxydation plus élevés.

L'atome de carbone en C6 est chiral et la molécule existe sous forme de deux énantiomères ( R )-(+)-acide lipoïque (RLA) et ( S )-(-)-lipoïque (SLA) et sous forme de mélange racémique ( R / S acide )-lipoïque (R/S-LA).

LA apparaît physiquement comme un solide jaune et contient structurellement un acide carboxylique terminal et un cycle dithiolane terminal.

Pour une utilisation dans les compléments alimentaires et les pharmacies de préparation, l' USP a établi une monographie officielle pour le R/S-LA.

Fonction biologique

"Lipoate" est la base conjuguée de l'acide lipoïque et la forme la plus répandue de LA dans des conditions physiologiques. La plupart des RLA produits de manière endogène ne sont pas "libres" car l'acide octanoïque, le précurseur du RLA, est lié aux complexes enzymatiques avant l'insertion enzymatique des atomes de soufre. En tant que cofacteur, le RLA est lié de manière covalente par une liaison amide à un résidu lysine terminal des domaines lipoyle de l'enzyme. L'un des rôles les plus étudiés du RLA est celui de cofacteur du complexe pyruvate déshydrogénase (PDC ou PDHC), bien qu'il soit également un cofacteur dans d'autres systèmes enzymatiques (décrits ci-dessous).

Seul l' énantiomère ( R )-(+) (RLA) existe dans la nature et est essentiel pour le métabolisme aérobie car le RLA est un cofacteur essentiel de nombreux complexes enzymatiques.

Biosynthèse et attachement

Le précurseur de l'acide lipoïque, l'acide octanoïque , est fabriqué par biosynthèse d'acides gras sous forme de protéine porteuse octanoyl- acyle . Chez les eucaryotes , une deuxième voie de biosynthèse des acides gras dans les mitochondries est utilisée à cette fin. L'octanoate est transféré sous forme de thioester de protéine porteuse d'acyle de la biosynthèse d'acide gras à un amide de la protéine du domaine lipoyle par une enzyme appelée octanoyltransférase. Deux hydrogènes de l'octanoate sont remplacés par des groupes soufre via un mécanisme SAM radical , par la lipoyl synthase . En conséquence, l'acide lipoïque est synthétisé attaché aux protéines et aucun acide lipoïque libre n'est produit. L'acide lipoïque peut être éliminé chaque fois que les protéines sont dégradées et par l'action de l'enzyme lipoamidase. Le lipoate libre peut être utilisé par certains organismes comme une enzyme appelée lipoate protéine ligase qui le lie de manière covalente à la bonne protéine. L' activité ligase de cette enzyme nécessite de l' ATP .

Transport cellulaire

Avec le sodium et les vitamines biotine (B7) et l'acide pantothénique (B5), l'acide lipoïque pénètre dans les cellules par le SMVT (transporteur de multivitamines dépendant du sodium). Chacun des composés transportés par le SMVT est compétitif par rapport aux autres. Par exemple, des recherches ont montré que l'augmentation de l'apport en acide lipoïque ou en acide pantothénique réduit l'absorption de biotine et/ou les activités des enzymes biotine-dépendantes.

Activité enzymatique

L'acide lipoïque est un cofacteur d'au moins cinq systèmes enzymatiques . Deux d'entre eux font partie du cycle de l'acide citrique par lequel de nombreux organismes transforment les nutriments en énergie. Les enzymes lipoylées ont de l'acide lipoïque qui leur est attaché de manière covalente. Le groupe lipoyle transfère les groupes acyle dans les complexes 2-oxoacide déshydrogénase et le groupe méthylamine dans le complexe de clivage de la glycine ou la glycine déshydrogénase .

Les réactions de transfert de la 2-oxoacide déshydrogénase se produisent par un mécanisme similaire dans :

le complexe pyruvate déshydrogénase
la déshydrogénase α-cétoglutarate ou déshydrogénase de 2-oxoglutarate complexe
le complexe oxoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée (BCDH)
le complexe acétoïne déshydrogénase .

Le plus étudié d'entre eux est le complexe pyruvate déshydrogénase. Ces complexes ont trois sous-unités centrales : E1-3, qui sont respectivement la décarboxylase, la lipoyl transférase et la dihydrolipoamide déshydrogénase . Ces complexes ont un noyau central E2 et les autres sous-unités entourent ce noyau pour former le complexe. Dans l'espace entre ces deux sous-unités, le domaine lipoyle fait les intermédiaires entre les sites actifs. Le domaine lipoyle lui-même est attaché par un linker flexible au noyau E2 et le nombre de domaines lipoyle varie de un à trois pour un organisme donné. Le nombre de domaines a été varié expérimentalement et semble avoir peu d'effet sur la croissance jusqu'à ce que plus de neuf soient ajoutés, bien que plus de trois aient diminué l'activité du complexe.

L' acide lipoïque est co-facteur de l' acétoïne - déshydrogénase catalysant la conversion du complexe acétoïne (3-hydroxy-2-butanone) à l' acétaldéhyde et de l' acétyl coenzyme A .

Le système de clivage de la glycine diffère des autres complexes et a une nomenclature différente. Dans ce système, la protéine H est un domaine lipoyle libre avec des hélices supplémentaires, la protéine L est une dihydrolipoamide déshydrogénase, la protéine P est la décarboxylase et la protéine T transfère la méthylamine du lipoate au tétrahydrofolate (THF) produisant du méthylène-THF et ammoniac. Le méthylène-THF est ensuite utilisé par la sérine hydroxyméthyltransférase pour synthétiser la sérine à partir de la glycine . Ce système fait partie de la photorespiration des plantes .

Sources biologiques et dégradation

L'acide lipoïque est présent dans de nombreux aliments dans lesquels il est lié à la lysine dans les protéines, mais un peu plus dans les reins, le cœur, le foie, les épinards, le brocoli et l'extrait de levure. L'acide lipoïque d'origine naturelle est toujours lié de manière covalente et n'est pas facilement disponible à partir de sources alimentaires. De plus, la quantité d'acide lipoïque présente dans les sources alimentaires est faible. Par exemple, la purification de l'acide lipoïque pour déterminer sa structure a utilisé environ 10 tonnes de résidus de foie, ce qui a donné 30 mg d'acide lipoïque. En conséquence, tout l'acide lipoïque disponible sous forme de supplément est synthétisé chimiquement.

Les niveaux de base (avant la supplémentation) de RLA et de R-DHLA n'ont pas été détectés dans le plasma humain. Le RLA a été détecté à 12,3−43,1 ng/mL après une hydrolyse acide, qui libère de l'acide lipoïque lié aux protéines. L'hydrolyse enzymatique de l'acide lipoïque lié aux protéines a libéré 1,4 à 11,6 ng/mL et < 1 à 38,2 ng/mL à l'aide de subtilisine et d' alcalase , respectivement.

Les enzymes protéolytiques digestives clivent le résidu R-lipoyllysine des complexes enzymatiques mitochondriaux dérivés des aliments, mais sont incapables de cliver la liaison acide lipoïque- L - lysine amide. Le lipoamide synthétique et la ( R )-lipoyl- L- lysine sont rapidement clivés par les lipoamidases sériques, qui libèrent de l'acide ( R )-lipoïque libre et soit de la L- lysine, soit de l'ammoniac. On sait peu de choses sur la dégradation et l'utilisation des sulfures aliphatiques tels que l'acide lipoïque, à l'exception de la cystéine .

L'acide lipoïque est métabolisé de diverses manières lorsqu'il est administré comme complément alimentaire chez les mammifères. Une dégradation en acide tétranorlipoïque, une oxydation d'un ou des deux atomes de soufre en sulfoxyde et une S-méthylation du sulfure ont été observées. La conjugaison de l'acide lipoïque non modifié à la glycine a été détectée en particulier chez la souris. La dégradation de l'acide lipoïque est similaire chez l'homme, bien qu'il ne soit pas clair si les atomes de soufre s'oxydent de manière significative. Apparemment, les mammifères ne sont pas capables d'utiliser l'acide lipoïque comme source de soufre.

Synthèse chimique

Acide ( R )-lipoïque (RLA, en haut) et acide ( S )-lipoïque (SLA, en bas). Un mélange 1:1 ( racémate ) d' acide ( R )- et ( S )-lipoïque est appelé acide ( RS )-lipoïque ou acide (±)-lipoïque (R/S-LA).

Le SLA n'existait pas avant la synthèse chimique en 1952. Le SLA est produit en quantités égales avec le RLA au cours des processus de fabrication achiraux. La forme racémique a été plus largement utilisée en clinique en Europe et au Japon dans les années 1950 à 1960 malgré la reconnaissance précoce que les différentes formes de LA ne sont pas bioéquivalentes. Les premières procédures synthétiques sont apparues pour le RLA et le SLA au milieu des années 1950. Les progrès de la chimie chirale ont conduit à des technologies plus efficaces pour la fabrication des énantiomères uniques à la fois par résolution classique et par synthèse asymétrique et la demande de RLA a également augmenté à cette époque. Au 21ème siècle, R/S-LA, RLA et SLA avec des puretés chimiques et/ou optiques élevées sont disponibles en quantités industrielles. À l'heure actuelle, la majeure partie de l'offre mondiale de R/S-LA et de RLA est fabriquée en Chine et de plus petites quantités en Italie, en Allemagne et au Japon. Le RLA est produit par des modifications d'un processus décrit pour la première fois par Georg Lang dans un doctorat. thèse et plus tard breveté par DeGussa. Bien que le RLA soit favorisé sur le plan nutritionnel en raison de son rôle « de type vitamine » dans le métabolisme, le RLA et le R/S-LA sont tous deux largement disponibles en tant que compléments alimentaires. Les réactions stéréospécifiques et non stéréospécifiques sont connues pour se produire in vivo et contribuer aux mécanismes d'action, mais les preuves à ce jour indiquent que le RLA peut être l' eutomère (la forme nutritionnellement et thérapeutiquement préférée).

Pharmacologie

Pharmacocinétique

Une étude de pharmacocinétique humaine de 2007 sur le sodium RLA a démontré que la concentration maximale dans le plasma et la biodisponibilité sont significativement supérieures à celles de la forme acide libre et rivalisent avec les niveaux plasmatiques atteints par l'administration intraveineuse de la forme acide libre. De plus, des taux plasmatiques élevés comparables à ceux des modèles animaux où Nrf2 a été activé ont été atteints.

Les différentes formes d'AL ne sont pas bioéquivalentes. Très peu d'études comparent des énantiomères individuels avec l'acide lipoïque racémique. On ne sait pas si deux fois plus d'acide lipoïque racémique peut remplacer le RLA.

La dose toxique d'AL chez le chat est bien inférieure à celle chez l'homme ou le chien et produit une toxicité hépatocellulaire.

Pharmacodynamique

Le mécanisme et l'action de l'acide lipoïque lorsqu'il est fourni à l'extérieur d'un organisme est controversé. L'acide lipoïque dans une cellule semble principalement induire la réponse au stress oxydatif plutôt que de piéger directement les radicaux libres. Cet effet est spécifique du RLA. Malgré le milieu fortement réducteur, LA a été détectée intracellulairement sous des formes oxydées et réduites. L'AL est capable de piéger l'oxygène réactif et les espèces azotées réactives dans un essai biochimique en raison des longs temps d'incubation, mais il y a peu de preuves que cela se produise dans une cellule ou que le piégeage des radicaux contribue aux principaux mécanismes d'action de l'AL. L'activité de piégeage relativement bonne de LA vis-à-vis de l'acide hypochloreux (un bactéricide produit par les neutrophiles qui peut produire une inflammation et des lésions tissulaires) est due à la conformation tendue du cycle dithiolane à 5 chaînons, qui est perdu lors de la réduction en DHLA. Dans les cellules, l'AL est réduit en acide dihydrolipoïque, qui est généralement considéré comme la forme la plus bioactive de l'AL et la forme responsable de la plupart des effets antioxydants et de l'abaissement des activités redox du fer et du cuivre non liés. Cette théorie a été contestée en raison du niveau élevé de réactivité des deux sulfhydryles libres, des faibles concentrations intracellulaires de DHLA ainsi que de la méthylation rapide d'un ou des deux sulfhydryles, de l'oxydation rapide des chaînes latérales en métabolites plus courts et de l'efflux rapide de la cellule. Bien que DHLA et LA aient été trouvés à l'intérieur des cellules après administration, la plupart des DHLA intracellulaires existent probablement sous forme de disulfures mélangés avec divers résidus de cystéine provenant de protéines cytosoliques et mitochondriales. Des découvertes récentes suggèrent que les effets thérapeutiques et anti-vieillissement sont dus à la modulation de la transduction du signal et de la transcription des gènes, qui améliorent le statut antioxydant de la cellule. Cependant, cela se produit probablement via des mécanismes pro-oxydants, et non par des effets de piégeage ou de réduction des radicaux.

Toutes les formes disulfure de LA (R/S-LA, RLA et SLA) peuvent être réduites en DHLA bien que des réductions spécifiques aux tissus et stéréosélectives (préférence pour un énantiomère par rapport à l'autre) aient été rapportées dans des systèmes modèles. Au moins deux enzymes cytosoliques, la glutathion réductase (GR) et la thiorédoxine réductase (Trx1), et deux enzymes mitochondriales, la lipoamide déshydrogénase et la thiorédoxine réductase (Trx2), réduisent l'AL. Le SLA est stéréosélectivement réduit par le GR cytosolique tandis que Trx1, Trx2 et la lipoamide déshydrogénase réduisent stéréosélectivement le RLA. L'acide ( R )-(+)-lipoïque est réduit par voie enzymatique ou chimique en acide ( R )-(-)-dihydrolipoïque tandis que l'acide ( S )-(-)-lipoïque est réduit en acide ( S )-(+)-dihydrolipoïque . L'acide dihydrolipoïque (DHLA) peut également se former de manière intracellulaire et extracellulaire via des réactions d'échange thiol-disulfure non enzymatiques .

Le RLA peut fonctionner in vivo comme une vitamine B et à des doses plus élevées comme des nutriments d'origine végétale, tels que la curcumine , le sulforaphane , le resvératrol et d'autres substances nutritionnelles qui induisent des enzymes de détoxification de phase II , agissant ainsi comme agents cytoprotecteurs. Cette réponse au stress améliore indirectement la capacité antioxydante de la cellule.

L' énantiomère ( S ) de LA s'est avéré toxique lorsqu'il est administré à des rats déficients en thiamine.

Plusieurs études ont démontré que le SLA a une activité plus faible que le RLA ou interfère avec les effets spécifiques du RLA par inhibition compétitive .

Les usages

Le R/S-LA et le RLA sont largement disponibles en tant que suppléments nutritionnels en vente libre aux États-Unis sous forme de gélules, de comprimés et de liquides aqueux, et ont été commercialisés en tant qu'antioxydants .

Bien que le corps puisse synthétiser l'AL, il peut également être absorbé par l'alimentation. Une supplémentation alimentaire à des doses de 200 à 600 mg est susceptible de fournir jusqu'à 1000 fois la quantité disponible dans un régime alimentaire normal. L'absorption gastro-intestinale est variable et diminue avec l'utilisation d'aliments. Il est donc recommandé de prendre l'AL diététique 30 à 60 minutes avant ou au moins 120 minutes après un repas. Les taux sanguins maximaux d'AL sont atteints 30 à 60 minutes après la supplémentation alimentaire, et on pense qu'il est largement métabolisé dans le foie.

En Allemagne, LA est approuvé comme médicament pour le traitement de la neuropathie diabétique depuis 1966 et est disponible en tant que produit pharmaceutique sans ordonnance.

Recherche clinique

Selon l' American Cancer Society en 2013, « il n'y a actuellement aucune preuve scientifique fiable que l'acide lipoïque empêche le développement ou la propagation du cancer ». En 2015, l'ALA administré par voie intraveineuse n'est approuvé nulle part dans le monde, à l'exception de l'Allemagne pour la neuropathie diabétique , mais s'est avéré raisonnablement sûr et efficace dans quatre essais cliniques ; cependant, un autre essai à grande échelle sur quatre ans n'a trouvé aucune différence par rapport au placebo. En 2012, il n'y avait aucune preuve solide que l'acide alpha-lipoïque aide les personnes atteintes de troubles mitochondriaux . Une revue de 2018 a recommandé l'ALA comme supplément anti-obésité à faible dose (< 600 mg/jour) pendant une courte période (< 10 semaines) ; cependant, il est trop coûteux pour être pratique en tant que thérapie complémentaire de l'obésité.

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