mTORC1 - mTORC1

mTOR
Hétéromère mTORC1, Humain
Identifiants
symbole	MTOR
Alt. symboles	FRAP, FRAP2, FRAP1
gène NCBI	2475
HGNC	3942
OMIM	601231
RéfSeq	NM_004958
UniProt	P42345
Autre informations
Numéro CE	2.7.11.1
Lieu	Chr. 1 p36
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RPTOR
Identifiants
symbole	RPTOR
Alt. symboles	KOG1, Mip1
gène NCBI	57521
HGNC	30287
OMIM	607130
RéfSeq	NM_001163034.1
UniProt	Q8N122
Autre informations
Lieu	Chr. 17 q25.3
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mTORC1 , également connu sous le nom de cible mammifère du complexe de rapamycine 1 ou cible mécaniste du complexe de rapamycine 1 , est un complexe protéique qui fonctionne comme un capteur de nutriments/énergie/redox et contrôle la synthèse des protéines.

Le complexe mTOR 1 (mTORC1) est composé de mTOR lui-même, protéine associée à la régulation de mTOR (communément appelée raptor), létale pour les mammifères avec la protéine SEC13 8 ( MLST8 ), PRAS40 et DEPTOR . Ce complexe incarne les fonctions classiques de mTOR, à savoir en tant que capteur de nutriments/énergie/redox et contrôleur de la synthèse des protéines. L'activité de ce complexe est régulée par la rapamycine , l'insuline, les facteurs de croissance, l'acide phosphatidique , certains acides aminés et leurs dérivés (par exemple, la L- leucine et l' acide -hydroxy β-méthylbutyrique ), les stimuli mécaniques et le stress oxydatif .

Le rôle de mTORC1 est d'activer la traduction des protéines. Pour que les cellules se développent et prolifèrent en fabriquant plus de protéines, les cellules doivent s'assurer qu'elles disposent des ressources disponibles pour la production de protéines. Ainsi, pour la production de protéines, et donc l'activation de mTORC1, les cellules doivent disposer de ressources énergétiques adéquates, d'une disponibilité en nutriments, d'une abondance d'oxygène et de facteurs de croissance appropriés pour que la traduction de l'ARNm puisse commencer.

Activation au lysosome

Le complexe TSC

Presque toutes les variables requises pour la synthèse des protéines affectent l'activation de mTORC1 en interagissant avec le complexe protéique TSC1/TSC2. TSC2 est une protéine activatrice de GTPase ( GAP ). Son activité GAP interagit avec une protéine G appelée Rheb en hydrolysant le GTP du complexe Rheb-GTP actif, le convertissant en complexe Rheb-GDP inactif. Le Rheb-GTP actif active mTORC1 par des voies non élucidées. Ainsi, de nombreuses voies qui influencent l'activation de mTORC1 le font via l'activation ou l'inactivation de l' hétérodimère TSC1/TSC2 . Ce contrôle est généralement effectué par phosphorylation du complexe. Cette phosphorylation peut amener le dimère à se dissocier et à perdre son activité GAP, ou la phosphorylation peut amener l'hétérodimère à avoir une activité GAP accrue, en fonction du résidu d'acide aminé qui devient phosphorylé. Ainsi, les signaux qui influencent l'activité de mTORC1 le font via l'activation ou l'inactivation du complexe TSC1/TSC2, en amont de mTORC1.

Le complexe Ragulator-Rag

mTORC1 interagit au niveau du complexe Ragulator-Rag à la surface du lysosome en réponse aux niveaux d'acides aminés dans la cellule. Même si une cellule a l'énergie appropriée pour la synthèse des protéines, si elle n'a pas les éléments constitutifs des acides aminés pour les protéines, aucune synthèse des protéines ne se produira. Des études ont montré que la privation des niveaux d'acides aminés inhibe la signalisation mTORC1 au point où l'abondance d'énergie et les acides aminés sont nécessaires pour que mTORC1 fonctionne. Lorsque des acides aminés sont introduits dans une cellule privée, la présence d'acides aminés fait basculer les hétérodimères Rag GTPase vers leur conformation active. Les hétérodimères actifs de Rag interagissent avec le raptor, localisant mTORC1 à la surface des endosomes et des lysosomes tardifs où se trouve le Rheb-GTP. Cela permet à mTORC1 d'interagir physiquement avec Rheb. Ainsi, la voie des acides aminés ainsi que la voie facteur de croissance/énergie convergent vers les endosomes et les lysosomes. Ainsi, le complexe Ragulator-Rag recrute mTORC1 dans les lysosomes pour interagir avec Rheb.

Régulation du complexe Ragulator-Rag

L'activité Rag est régulée par au moins deux complexes hautement conservés : le complexe "GATOR1" contenant DEPDC5 , NPRL2 et NPRL3 et le complexe ""GATOR2" contenant Mios , WDR24 , WDR59 , Seh1L , Sec13 . GATOR1 inhibe Rags (c'est une GTPase- protéine d'activation pour les sous-unités Rag A/B) et GATOR2 active Rags en inhibant DEPDC5 .

Signalisation en amont

Récepteur tyrosine kinase

Voie Akt/PKB

Les facteurs de croissance analogues à l'insuline peuvent activer mTORC1 via la voie de signalisation du récepteur tyrosine kinase (RTK) -Akt/PKB . En fin de compte, Akt phosphoryle TSC2 sur le résidu sérine 939, le résidu sérine 981, et le résidu thréonine 1462. Ces sites phosphorylés recruteront la protéine d'ancrage cytosolique 14-3-3 à TSC2, perturbant le dimère TSC1/TSC2. Lorsque TSC2 n'est pas associé à TSC1, TSC2 perd son activité GAP et ne peut plus hydrolyser Rheb-GTP. Cela se traduit par une activation continue de mTORC1, permettant la synthèse des protéines via la signalisation de l'insuline.

Akt phosphorylera également PRAS40, le faisant tomber de la protéine Raptor située sur mTORC1. Étant donné que PRAS40 empêche Raptor de recruter les substrats 4E-BP1 et S6K1 de mTORC1 , son retrait permettra aux deux substrats d'être recrutés pour mTORC1 et ainsi activés de cette manière.

De plus, étant donné que l'insuline est un facteur sécrété par les cellules bêta du pancréas lors de l' élévation du glucose dans le sang, sa signalisation garantit qu'il y a de l'énergie pour que la synthèse des protéines ait lieu. Dans une boucle de rétroaction négative sur la signalisation mTORC1, S6K1 est capable de phosphoryler le récepteur de l' insuline et d'inhiber sa sensibilité à l'insuline. Ceci a une grande importance dans le diabète sucré , qui est dû à la résistance à l' insuline .

Voie MAPK/ERK

Les mitogènes, tels que le facteur de croissance 1 semblable à l'insuline ( IGF1 ), peuvent activer la voie MAPK/ERK , qui peut inhiber le complexe TSC1/TSC2, activant ainsi mTORC1. Dans cette voie, la protéine G Ras est attachée à la membrane plasmique via un groupe farnésyle et est dans son état GDP inactif. Lors de la liaison du facteur de croissance au récepteur tyrosine kinase adjacent, la protéine adaptatrice GRB2 se lie à ses domaines SH2 . Cela recrute le GEF appelé Sos, qui active la protéine Ras G. Ras active Raf (MAPKKK), qui active Mek (MAPKK), qui active Erk (MAPK). Erk peut continuer à activer RSK . Erk phosphorylera le résidu sérine 644 sur TSC2, tandis que RSK phosphorylera le résidu sérine 1798 sur TSC2. Ces phosphorylations provoqueront la désintégration de l'hétérodimère et l'empêcheront de désactiver Rheb, ce qui maintient mTORC1 actif.

Il a également été démontré que RSK phosphorylait le raptor , ce qui l'aide à surmonter les effets inhibiteurs de PRAS40 .

Voie Wnt

La voie Wnt est responsable de la croissance et de la prolifération cellulaires au cours du développement de l'organisme ; ainsi, on pourrait penser que l'activation de cette voie active également mTORC1. L'activation de la voie Wnt inhibe la glycogène synthase kinase 3 bêta ( GSK3B ). Lorsque la voie Wnt n'est pas active, la GSK3 bêta est capable de phosphoryler TSC2 sur deux résidus sérine de 1341 et 1337 en conjonction avec l'AMPK phosphorylant le résidu sérine 1345. Il a été constaté que l'AMPK doit d'abord phosphoryler le résidu 1345 avant que GSK3 bêta puisse phosphoryler ses résidus de sérine cibles. Cette phosphorylation de TSC2 activerait ce complexe, si la GSK3 bêta était active. Puisque la voie Wnt inhibe la signalisation GSK3, la voie Wnt active est également impliquée dans la voie mTORC1. Ainsi, mTORC1 peut activer la synthèse des protéines pour l'organisme en développement.

Cytokines

Des cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) peuvent induire une activité mTOR via IKK bêta, également connu sous le nom d' IKK2 . IKK bêta peut phosphoryler TSC1 au niveau du résidu sérine 487 et TSC1 au niveau du résidu sérine 511. Cela provoque la désintégration du complexe hétérodimère TSC, maintenant Rheb dans son état actif lié au GTP.

Énergie et oxygène

Statut énergétique

Pour que la traduction ait lieu, d'abondantes sources d'énergie, notamment sous forme d' ATP , doivent être présentes. Si ces niveaux d'ATP ne sont pas présents, en raison de son hydrolyse en d'autres formes comme l' AMP , et que le rapport des molécules d'AMP aux molécules d'ATP devient trop élevé, l' AMPK deviendra activé. L'AMPK continuera à inhiber les voies consommatrices d'énergie telles que la synthèse des protéines.

L'AMPK peut phosphoryler TSC2 sur le résidu sérine 1387, ce qui active l'activité GAP de ce complexe, provoquant l'hydrolyse de Rheb-GTP en Rheb-GDP. Cela inactive mTORC1 et bloque la synthèse des protéines par cette voie.

L'AMPK peut également phosphoryler Raptor sur deux résidus sérine. Ce Raptor phosphorylé recrute 14-3-3 pour s'y lier et empêche Raptor de faire partie du complexe mTORC1. Étant donné que mTORC1 ne peut pas recruter ses substrats sans Raptor, aucune synthèse de protéines via mTORC1 ne se produit.

LKB1, également connu sous le nom de STK11 , est un suppresseur de tumeur connu qui peut activer l'AMPK. D'autres études sur cet aspect de mTORC1 pourraient aider à faire la lumière sur son lien étroit avec le cancer.

Stress hypoxique

Lorsque les niveaux d'oxygène dans la cellule sont faibles, cela limitera sa dépense énergétique grâce à l'inhibition de la synthèse des protéines. Dans des conditions hypoxiques , le facteur un alpha inductible par l'hypoxie ( HIF1A ) stabilisera et activera la transcription de REDD1, également connu sous le nom de DDIT4 . Après traduction, cette protéine REDD1 va se lier à TSC2, ce qui empêche le 14-3-3 d'inhiber le complexe TSC. Ainsi, TSC conserve son activité GAP envers Rheb, ce qui fait que Rheb reste lié au PIB et mTORC1 est inactif.

En raison de l'absence de synthèse d'ATP dans les mitochondries sous stress hypoxique ou hypoxie, l'AMPK deviendra également active et inhibera ainsi mTORC1 à travers ses processus.

Signalisation en aval

mTORC1 active la transcription et la traduction grâce à ses interactions avec p70-S6 Kinase 1 (S6K1) et 4E-BP1 , la protéine de liaison du facteur d'initiation eucaryote 4E (eIF4E) 1. Leur signalisation convergera au niveau du complexe d'initiation de la traduction à l'extrémité 5' de l'ARNm. , et ainsi activer la traduction.

4E-BP1

mTORC1 activé va phosphoryler l' inhibiteur de traduction 4E-BP1 , le libérant du facteur d'initiation de la traduction eucaryote 4E ( eIF4E ). eIF4E est désormais libre de rejoindre le facteur d'initiation de la traduction eucaryote 4G ( eIF4G ) et le facteur d'initiation de la traduction eucaryote 4A ( eIF4A ). Ce complexe se lie ensuite à la coiffe 5' de l'ARNm et recrutera le facteur d'initiation de la traduction eucaryote hélicase A (eIF4A) et son cofacteur facteur d'initiation de la traduction eucaryote 4B ( eIF4B ). L'hélicase est nécessaire pour éliminer les boucles en épingle à cheveux qui apparaissent dans les régions 5' non traduites de l' ARNm , qui empêchent la traduction prématurée des protéines. Une fois que le complexe d'initiation est assemblé à la coiffe 5' de l'ARNm, il recrutera la petite sous-unité ribosomique 40S qui est maintenant capable de rechercher le site de démarrage du codon de démarrage AUG , car la boucle en épingle à cheveux a été éradiquée par l'hélicase eIF4A. Une fois que le ribosome atteint le codon AUG, la traduction peut commencer.

S6K

Le S6K hypophosphorylé est situé sur le complexe d'échafaudage eIF3 . Le mTORC1 actif est recruté sur l'échafaudage et, une fois là-bas, phosphorylera S6K pour le rendre actif.

mTORC1 phosphoryle S6K1 sur au moins deux résidus, la modification la plus critique se produisant sur un résidu thréonine (T389). Cet événement stimule la phosphorylation subséquente de S6K1 par PDPK1 . Active S6K1 peut à son tour stimuler l'initiation de la synthèse des protéines par l'activation de la protéine ribosomique S6 (un composant du ribosome ) et eIF4B, les obligeant à être recrutées dans le complexe de pré-initiation.

La S6K active peut se lier à la protéine d'échafaudage SKAR qui peut être recrutée dans les complexes de jonction d'exons ( EJC ). Les complexes de jonction d' exons s'étendent sur la région d'ARNm où deux exons se rejoignent après qu'un intron a été épissé. Une fois que S6K se lie à ce complexe, une traduction accrue sur ces régions d'ARNm se produit.

S6K1 peut également participer à une boucle de rétroaction positive avec mTORC1 en phosphorylant le domaine de régulation négative de mTOR sur deux sites ; la phosphorylation sur ces sites semble stimuler l'activité de mTOR.

S6K peut également phosphoryler la mort cellulaire programmée 4 ( PDCD4 ), ce qui la marque pour la dégradation par l' ubiquitine ligase Beta-TrCP ( BTRC ). PDCD4 est un suppresseur de tumeur qui se lie à eIF4A et l'empêche d'être incorporé dans le complexe d'initiation.

Rôle dans la maladie et le vieillissement

mTOR s'est avéré être lié au vieillissement en 2001 lorsque l'orthologue de S6K, SCH9, a été supprimé chez S. cerevisiae , doublant ainsi sa durée de vie. Cela a considérablement accru l'intérêt pour la signalisation en amont et mTORC1. Des études d'inhibition de mTORC1 ont ainsi été réalisées sur des organismes modèles de C. elegans , des mouches des fruits et des souris. L'inhibition de mTORC1 a montré une durée de vie significativement augmentée chez toutes les espèces modèles.

Sur la base de la signalisation en amont de mTORC1, une relation claire entre la consommation alimentaire et l'activité de mTORC1 a été observée. Plus précisément, la consommation de glucides active mTORC1 via la voie du facteur de croissance de l' insuline . De plus, la consommation d'acides aminés stimulera mTORC1 via la voie des acides aminés à chaîne ramifiée/Rag. Ainsi , la restriction alimentaire inhibe la signalisation mTORC1 par les deux voies en amont de mTORC qui convergent vers le lysosome .

Il a été démontré que la restriction alimentaire augmente considérablement la durée de vie dans le modèle humain de singes rhésus et protège contre leur déclin lié à l'âge. Plus précisément, les singes rhésus soumis à un régime hypocalorique avaient significativement moins de risques de développer une maladie cardiovasculaire , un diabète , un cancer et un déclin cognitif lié à l'âge que les singes qui n'avaient pas suivi un régime hypocalorique.

Autophagie

L'autophagie est la principale voie de dégradation dans les cellules eucaryotes et est essentielle pour l'élimination des organites endommagés via la macroautophagie ou des protéines et des débris cellulaires plus petits via la microautophagie du cytoplasme . Ainsi, l'autophagie est un moyen pour la cellule de recycler les matériaux anciens et endommagés en les décomposant en leurs composants plus petits, permettant la resynthèse de structures cellulaires plus récentes et plus saines. L'autophagie peut ainsi éliminer les agrégats de protéines et les organites endommagés pouvant entraîner un dysfonctionnement cellulaire.

Lors de l'activation, mTORC1 phosphorylera la protéine 13 liée à l' autophagie (Atg 13), l'empêchant d'entrer dans le complexe kinase ULK1 , qui se compose d' Atg1 , Atg17 et Atg101. Cela empêche la structure d'être recrutée dans la structure pré-autophagosomale au niveau de la membrane plasmique , inhibant l'autophagie.

La capacité de mTORC1 à inhiber l'autophagie tout en stimulant la synthèse des protéines et la croissance cellulaire peut entraîner des accumulations de protéines et d'organites endommagés, contribuant aux dommages au niveau cellulaire. Parce que l'autophagie semble diminuer avec l'âge, l'activation de l'autophagie peut aider à favoriser la longévité chez l'homme. Des problèmes dans les processus d'autophagie appropriés ont été liés au diabète, aux maladies cardiovasculaires, aux maladies neurodégénératives et au cancer.

Dommages lysosomal

mTORC1 est positionné sur les lysosomes et est inhibé lorsque la membrane lysosomale est endommagée par un complexe protéique appelé GALTOR. GALTOR contient de la galectine-8 , une lectine cytosolique, qui reconnaît les membranes lysosomales endommagées en se liant aux glycoconjugués exposés faisant normalement face à la lumière lysosomale. Dans des conditions homéostatiques, la galectine-8 s'associe à mTOR actif. Suite à des dommages membranaires, la galectine-8 n'interagit plus avec mTOR mais passe plutôt à des complexes contenant SLC38A9 , RRAGA / RRAGB et LAMTOR1 (un composant de Ragulator) inhibant ainsi m TOR , l'inhibition de mTOR à son tour active l' autophagie et démarre un programme de contrôle qualité qui supprime lysosomes endommagés, appelés lysophagie,

Les espèces réactives de l'oxygène

Les espèces réactives de l'oxygène peuvent endommager l'ADN et les protéines des cellules. Une majorité d'entre eux surgissent dans les mitochondries .

La suppression du gène TOR1 chez la levure augmente la respiration cellulaire dans les mitochondries en améliorant la traduction de l'ADN mitochondrial qui code pour les complexes impliqués dans la chaîne de transport d'électrons . Lorsque cette chaîne de transport d'électrons n'est pas aussi efficace, les molécules d'oxygène non réduites dans le cortex mitochondrial peuvent s'accumuler et commencer à produire des espèces réactives de l'oxygène. Il est important de noter que les cellules cancéreuses ainsi que les cellules avec des niveaux plus élevés de mTORC1 reposent toutes deux davantage sur la glycolyse dans le cytosol pour la production d'ATP plutôt que sur la phosphorylation oxydative dans la membrane interne des mitochondries.

Il a également été démontré que l'inhibition de mTORC1 augmente la transcription du gène NFE2L2 ( NRF2 ), qui est un facteur de transcription capable de réguler l'expression des éléments de réponse électrophiles ainsi que des antioxydants en réponse à des niveaux accrus d'espèces réactives de l'oxygène.

Bien qu'il ait été démontré que l'eNOS induite par l'AMPK régule mTORC1 dans l'endothélium. Contrairement à l'autre type cellulaire dans l'endothélium, eNOS induit mTORC1 et cette voie est requise pour la biogenèse mitochondriale.

Cellules souches

Il a été démontré que la conservation des cellules souches dans le corps aide à prévenir le vieillissement prématuré . L'activité mTORC1 joue un rôle essentiel dans la croissance et la prolifération des cellules souches. L'élimination de mTORC1 entraîne une létalité embryonnaire en raison du manque de développement du trophoblaste . Traiter les cellules souches avec de la rapamycine ralentira également leur prolifération, en conservant les cellules souches dans leur état indifférencié.

mTORC1 joue un rôle dans la différenciation et la prolifération des cellules souches hématopoïétiques . Il a été démontré que sa régulation à la hausse provoque un vieillissement prématuré des cellules souches hématopoïétiques. Inversement, l'inhibition de mTOR restaure et régénère la lignée de cellules souches hématopoïétiques. Les mécanismes d'inhibition de mTORC1 sur la prolifération et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques doivent encore être complètement élucidés.

La rapamycine est utilisée en clinique comme immunosuppresseur et empêche la prolifération des cellules T et des cellules B. Paradoxalement, même si la rapamycine est un immunosuppresseur approuvé par le gouvernement fédéral , son inhibition de mTORC1 entraîne une meilleure quantité et qualité des cellules T mémoire fonctionnelles . L'inhibition de mTORC1 avec la rapamycine améliore la capacité des cellules T naïves à devenir des cellules T mémoire précurseurs pendant la phase d'expansion du développement des cellules T. Cette inhibition permet également une augmentation de la qualité de ces cellules T mémoire qui deviennent des cellules T matures lors de la phase de contraction de leur développement. L'inhibition de mTORC1 avec la rapamycine a également été liée à une augmentation spectaculaire des cellules B chez les souris âgées, améliorant ainsi leur système immunitaire . Ce paradoxe de la rapamycine inhibant la réponse du système immunitaire a été lié à plusieurs raisons, notamment son interaction avec les cellules T régulatrices .

En tant que cible biomoléculaire

Activateurs

L'exercice de résistance , l'acide aminé L- leucine et l' acide bêta-hydroxy bêta-méthylbutyrique (HMB) sont connus pour induire des cascades de signalisation dans les cellules musculaires squelettiques qui entraînent la phosphorylation de mTOR, l'activation de mTORC1, et par la suite l'initiation de la synthèse des protéines myofibrillaires . (c'est-à-dire la production de protéines telles que la myosine , la titine et l' actine ), facilitant ainsi l'hypertrophie musculaire .

Il a été découvert que la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, active la voie mTORC1 dans le cortex préfrontal médian (mPFC) du cerveau en tant que mécanisme en aval essentiel dans la médiation de ses effets antidépresseurs à action rapide . NV-5138 est un ligand et un modulateur de la sestrine2 , un capteur d'acides aminés de leucine et une voie régulatrice en amont de mTORC1, et est en cours de développement pour le traitement de la dépression . Il a été découvert que le médicament active directement et sélectivement la voie mTORC1, y compris dans le mPFC, et produit des effets antidépresseurs à action rapide similaires à ceux de la kétamine.

Inhibiteurs

Il a été suggéré que plusieurs composés alimentaires inhibent la signalisation mTORC1 , notamment l' EGCG , le resvératrol , la curcumine , la caféine et l' alcool .

Médicaments de première génération

La rapamycine a été le premier inhibiteur connu de mTORC1, étant donné que mTORC1 a été découvert comme étant la cible de la rapamycine. La rapamycine se liera à la FKBP12 cytosolique et agira comme une molécule d' échafaudage , permettant à cette protéine de s'arrimer à la région régulatrice FRB (région/domaine de liaison FKBP12-Rapamycine) sur mTORC1. La liaison du complexe FKBP12-rapamycine à la région régulatrice FRB inhibe mTORC1 par des processus encore inconnus. mTORC2 est également inhibé par la rapamycine dans certaines lignées et tissus de culture cellulaire, en particulier ceux qui expriment des niveaux élevés de FKBP12 et de faibles niveaux de FKBP51.

La rapamycine elle-même n'est pas très soluble dans l'eau et n'est pas très stable. Les scientifiques ont donc développé des analogues de la rapamycine, appelés rapalogues, pour surmonter ces deux problèmes avec la rapamycine. Ces médicaments sont considérés comme les inhibiteurs de première génération de mTOR. Ces autres inhibiteurs comprennent l' évérolimus et le temsirolimus . Par rapport au composé parent rapamycine , l'évérolimus est plus sélectif pour le complexe protéique mTORC1, avec peu d'impact sur le complexe mTORC2 . Il a été démontré que l'inhibition de mTORC1 par l'évérolimus normalise les vaisseaux sanguins tumoraux, augmente les lymphocytes infiltrant la tumeur et améliore la thérapie de transfert cellulaire adoptif .

Le sirolimus , qui est le nom du médicament pour la rapamycine, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 1999 pour prévenir le rejet de greffe chez les patients subissant une transplantation rénale . En 2003, il a été approuvé comme revêtement de stent pour l'élargissement des artères afin de prévenir de futures crises cardiaques . En 2007, les inhibiteurs de mTORC1 ont commencé à être approuvés pour des traitements contre des cancers tels que le carcinome rénal . En 2008, ils ont été approuvés pour le traitement du lymphome à cellules du manteau . Les inhibiteurs de mTORC1 ont récemment été approuvés pour le traitement du cancer du pancréas . En 2010, ils ont été approuvés pour le traitement de la sclérose tubéreuse de Bourneville .

Médicaments de deuxième génération

La deuxième génération d'inhibiteurs a été créée pour surmonter les problèmes de signalisation en amont lors de l'introduction d'inhibiteurs de première génération dans les cellules traitées. Un problème avec les inhibiteurs de première génération de mTORC1 est qu'il existe une boucle de rétroaction négative de la S6K phosphorylée, qui peut inhiber l'insuline RTK via la phosphorylation. Lorsque cette boucle de rétroaction négative n'est plus là, les régulateurs en amont de mTORC1 deviennent plus actifs qu'ils ne l'auraient été autrement sous une activité normale de mTORC1. Un autre problème est que puisque mTORC2 est résistant à la rapamycine, il agit également en amont de mTORC1 en activant Akt. Ainsi, la signalisation en amont de mTORC1 reste encore très active lors de son inhibition via la rapamycine et les rapalogues. La rapamycine et ses analogues ont également des effets secondaires procoagulants causés par la liaison hors cible de l'immunophiline activée FKBP12 , qui ne sont pas produites par des inhibiteurs structurellement non apparentés de mTORC tels que le gedatolisib , WYE-687 et XL-388 .

Les inhibiteurs de deuxième génération sont capables de se lier au motif de liaison à l' ATP sur le domaine kinase de la protéine centrale mTOR elle-même et d'abolir l'activité des deux complexes mTOR. De plus, étant donné que les protéines mTOR et PI3K appartiennent toutes deux à la même famille de kinases phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK), certains inhibiteurs de deuxième génération ont une double inhibition vis-à-vis des complexes mTOR ainsi que PI3K, qui agit en amont de mTORC1. . En 2011, ces inhibiteurs de deuxième génération étaient en phase II d' essais cliniques .

Médicaments de troisième génération

La troisième génération d'inhibiteurs a été créée après avoir réalisé que de nombreux effets secondaires de la rapamycine et des analogues de la rapamycine étaient dus non pas à l'inhibition directe de mTORC1, mais à une inhibition hors cible de mTORC2. Des analogues de la rapamycine tels que DL001 , qui sont plus sélectifs pour mTORC1 que le sirolimus, ont été développés et chez la souris ont des effets secondaires réduits. Des inhibiteurs de mTORC1 qui ont de nouveaux mécanismes d'action, par exemple des peptides comme PRAS40 et de petites molécules comme HY-124798 (Rhebinhibiteur NR1), qui inhibent l'interaction de mTORC1 avec son activateur endogène Rheb , sont également en cours de développement. Certains inhibiteurs du transporteur de glucose tels que NV-5440 et NV-6297 sont également des inhibiteurs sélectifs de mTORC1

Il y a eu plus de 1 300 essais cliniques menés avec des inhibiteurs de mTOR depuis 1970.

Les références

Liens externes

• mTORC1+complex,+human à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis