Facteur de croissance nerveuse - Nerve growth factor

NGF
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias NGF , Beta-HSAN5, NGFB, facteur de croissance nerveuse
Identifiants externes OMIM : 162030 MGI : 97321 HomoloGene : 1876 GeneCards : NGF
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_002506

NM_001112698
NM_013609

RefSeq (protéine)

NP_002497

NP_001106168
NP_038637

Localisation (UCSC) Chr 1 : 115.29 – 115.34 Mo Chr 3: 102.47 – 102.52 Mo
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Wikidata
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Le facteur de croissance nerveuse ( NGF ) est un facteur neurotrophique et un neuropeptide principalement impliqué dans la régulation de la croissance, du maintien, de la prolifération et de la survie de certains neurones cibles . C'est peut-être le facteur de croissance prototypique , en ce sens qu'il a été l'un des premiers à être décrit. Depuis qu'il a été isolé pour la première fois par les lauréats du prix Nobel Rita Levi-Montalcini et Stanley Cohen en 1956, de nombreux processus biologiques impliquant le NGF ont été identifiés, deux d'entre eux étant la survie des cellules bêta pancréatiques et la régulation du système immunitaire .

Structure

Le NGF est initialement dans un complexe 7S, 130- kDa de 3 protéines - Alpha-NGF, Beta-NGF et Gamma-NGF (rapport 2:1:2) lorsqu'il est exprimé. Cette forme de NGF est également appelée proNGF (précurseur du NGF). La sous-unité gamma de ce complexe agit comme une sérine protéase et clive l'extrémité N-terminale de la sous-unité bêta, activant ainsi la protéine en NGF fonctionnel.

Le terme facteur de croissance nerveuse fait généralement référence à la sous-unité bêta de 2,5S, 26 kDa de la protéine, le seul composant du complexe 7S NGF qui est biologiquement actif (c'est-à-dire qu'il agit comme une molécule de signalisation).

Fonction

Comme son nom l'indique, le NGF est principalement impliqué dans la croissance, ainsi que dans le maintien, la prolifération et la survie des cellules nerveuses (neurones). En fait, le NGF est essentiel pour la survie et le maintien des neurones sympathiques et sensoriels , car ils subissent l' apoptose en son absence. Cependant, plusieurs études récentes suggèrent que le NGF est également impliqué dans des voies autres que celles régulant le cycle de vie des neurones.

Prolifération neuronale

Le NGF peut piloter l'expression de gènes tels que bcl-2 en se liant au récepteur kinase A de la tropomyosine , qui stimule la prolifération et la survie du neurone cible.

La liaison à haute affinité entre le proNGF, la sortieline et le p75NTR peut entraîner la survie ou la mort cellulaire programmée . Les résultats de l'étude indiquent que les neurones supérieurs des ganglions cervicaux qui expriment à la fois p75NTR et TrkA meurent lorsqu'ils sont traités avec le proNGF, tandis que le traitement au NGF de ces mêmes neurones entraîne la survie et la croissance axonale. Les mécanismes de survie et de PCD sont médiés par la liaison d'une protéine adaptatrice au domaine de mort de la queue cytoplasmique de p75NTR. La survie se produit lorsque les protéines adaptatrices cytoplasmiques recrutées facilitent la transduction du signal via des membres du récepteur du facteur de nécrose tumorale tels que TRAF6 , ce qui entraîne la libération de l' activateur de transcription du facteur nucléaire B ( NF-κB ). NF-κB régule la transcription des gènes nucléaires pour favoriser la survie cellulaire. Alternativement, la mort cellulaire programmée se produit lorsque TRAF6 et le facteur d'interaction avec le récepteur de la neurotrophine (NRIF) sont tous deux recrutés pour activer la kinase c-Jun N-terminale (JNK); qui phosphoryle c-Jun. Le facteur de transcription activé c-Jun régule la transcription nucléaire via AP-1 pour augmenter la transcription du gène pro-apoptotique.

Prolifération des cellules bêta pancréatiques

Il existe des preuves que les cellules bêta pancréatiques expriment à la fois les récepteurs TrkA et p75NTR du NGF. Il a été démontré que le retrait du NGF induit l'apoptose dans les cellules bêta pancréatiques, ce qui signifie que le NGF peut jouer un rôle essentiel dans le maintien et la survie des cellules bêta pancréatiques.

Régulation du système immunitaire

Le NGF joue un rôle essentiel dans la régulation de l'immunité innée et acquise. Au cours du processus d' inflammation , le NGF est libéré à des concentrations élevées par les mastocytes et induit une excroissance axonale dans les neurones nociceptifs voisins. Cela conduit à une perception accrue de la douleur dans les zones inflammatoires. Dans l'immunité acquise, le NGF est produit par le thymus ainsi que par les clones de cellules T CD4+ , induisant une cascade de maturation des cellules T sous infection.

Ovulation

Le NGF est abondant dans le plasma séminal. Des études récentes ont montré qu'il induit l'ovulation chez certains mammifères, par exemple les ovulateurs « induits », tels que les lamas. Étonnamment, la recherche a montré que ces animaux induits ovuleront également lorsque le sperme d'ovules ponctuels ou «spontanés», tels que les bovins, est utilisé. Sa signification chez l'homme est inconnue. Il était auparavant surnommé facteur d'induction d'ovulation (OIF) dans le sperme avant d'être identifié comme bêta-NGF en 2012.

Amour romantique

Des études ont montré que la concentration de NGF dans le plasma sanguin est significativement plus élevée chez les personnes qui entretiennent une relation amoureuse depuis moins de 12 mois [227 (14) pg/ml], que chez celles qui ne sont pas en relation amoureuse [ 149 (12) pg/ml] ou en avoir pris un depuis plus de 12 mois [123 (10) pg/ml].

Le NGF peut stimuler indirectement l'expression de l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) dans l' axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) en augmentant la sécrétion de vasopressine . L'ACTH se lie au récepteur MC 2 dans la zone fasciculée du cortex surrénalien et stimule la sécrétion de cortisol, l' hormone du stress . Cette augmentation rapide du cortisol dans le plasma sanguin peut induire des sentiments d'euphorie, ce qui peut expliquer la « ruée » initiale de tomber amoureux. Des études montrent que l'ACTH peut à son tour stimuler la sécrétion de NGF à la fois dans le cortex cérébral et l'hypothalamus.

Mécanisme d'action

Le NGF se lie à au moins deux classes de récepteurs : le récepteur kinase A de la tropomyosine (TrkA) et le récepteur NGF de faible affinité (LNGFR/p75NTR). Les deux sont associés à des troubles neurodégénératifs .

Lorsque le NGF se lie au récepteur TrkA, il entraîne l'homodimérisation du récepteur, qui à son tour provoque l'autophosphorylation du segment tyrosine kinase. Le récepteur de la kinase A du récepteur de la tropomyosine a cinq domaines extracellulaires, et le cinquième domaine est suffisant pour lier le NGF. Une fois lié, le complexe subit une endocytose et active le programme transcriptionnel du NGF, suivant deux voies principales, la voie Ras/MAPK et la voie PI3K/Akt . La liaison du NGF à TrkA conduit également à l'activation des voies de signalisation PI 3-kinase , ras et PLC . En variante, le récepteur p75NTR peut former un hétérodimère avec TrkA, qui a une affinité et une spécificité plus élevées pour le NGF.

Des études suggèrent que le NGF circule dans tout le corps via le plasma sanguin et est important pour le maintien global de l' homéostasie .

Survie des neurones

L'interaction de liaison entre le NGF et le récepteur TrkA facilite la dimérisation du récepteur et la phosphorylation des résidus tyrosine de la queue cytoplasmique par les récepteurs Trk adjacents. Les sites de phosphorylation du récepteur Trk fonctionnent comme des sites d'amarrage de la protéine adaptatrice Shc, qui subissent une phosphorylation par le récepteur TrkA. Une fois que la protéine adaptatrice cytoplasmique (Shc) est phosphorylée par la queue cytoplasmique du récepteur, la survie cellulaire est initiée par plusieurs voies intracellulaires.

Une voie principale conduit à l'activation de la sérine/thréonine kinase, Akt . Cette voie commence par le recrutement du complexe récepteur Trk d'une deuxième protéine adaptatrice appelée protéine-2 liée au récepteur du facteur de croissance ( Grb2 ) avec une protéine d'amarrage appelée Grb2-associated Binder-1 ( GAB1 ). Par la suite, la phosphatidylinositol-3 kinase ( PI3K ) est activée, entraînant l'activation de la kinase Akt. Les résultats de l'étude ont montré que le blocage de l'activité PI3K ou Akt entraîne la mort des neurones sympathiques en culture, indépendamment de la présence de NGF. Cependant, si l'une ou l'autre kinase est constitutivement active, les neurones survivent même sans NGF.

Une deuxième voie contribuant à la survie cellulaire se produit par l'activation de la protéine kinase activée par les mitogènes ( MAPK ). Dans cette voie, le recrutement d'un facteur d'échange de nucléotides de guanine par les protéines adaptatrices et d'amarrage conduit à l'activation d'une protéine G associée à la membrane connue sous le nom de Ras . Le facteur d'échange de nucléotide guanine médie l'activation de Ras par le processus d'échange GDP-GTP. La protéine Ras active phosphoryle plusieurs protéines, ainsi que la sérine/thréonine kinase, Raf . Raf active à son tour la cascade MAPK pour faciliter l'activation de la kinase ribosomale s6 (RSK) et la régulation transcriptionnelle.

Akt et RSK, des composants des voies PI3K-Akt et MAPK respectivement, agissent pour phosphoryler le facteur de transcription CREB ( cyclique AMP response element binding protein ). Le CREB phosphorylé est transloqué dans le noyau et médie l'expression accrue de protéines anti-apoptotiques, favorisant ainsi la survie cellulaire médiée par le NGF. Cependant, en l'absence de NGF, l'expression de protéines pro-apoptotiques est augmentée lorsque l'activation de facteurs de transcription favorisant la mort cellulaire tels que c-Jun n'est pas supprimée par les voies de survie cellulaire médiées par le NGF susmentionnées.

Histoire

Rita Levi-Montalcini et Stanley Cohen ont découvert le NGF dans les années 1950 alors qu'ils étaient membres du corps professoral de l'Université de Washington à St Louis . Cependant, sa découverte, ainsi que la découverte d'autres neurotrophines, n'a été largement reconnue qu'en 1986, lorsqu'elle a remporté le prix Nobel de physiologie ou de médecine.

Des études menées en 1971 ont déterminé la structure primaire du NGF. Cela a finalement conduit à la découverte du gène NGF.

Le NGF est abondant dans le plasma séminal. Des études récentes ont montré qu'il induit l'ovulation chez certains mammifères. Les facteurs de croissance nerveuse (NGF) ont été initialement découverts en raison de leurs actions au cours du développement, mais les NGF ne sont pas connus pour être impliqués dans la fonction tout au long de la vie de l'animal.

Signification clinique

Le facteur de croissance nerveuse prévient ou réduit la dégénérescence neuronale dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives et ces résultats encourageants chez l'animal ont conduit à plusieurs essais cliniques chez l'homme. Le NGF favorise la régénération des nerfs périphériques chez le rat. L'expression du NGF est augmentée dans les maladies inflammatoires où il supprime l'inflammation. Le NGF semble favoriser la réparation de la myéline. Par conséquent, le NGF peut être utile pour le traitement de la sclérose en plaques . Le NGF pourrait également être impliqué dans divers troubles psychiatriques , tels que la démence , la dépression , la schizophrénie , l' autisme , le syndrome de Rett , l' anorexie mentale et la boulimie nerveuse .

Le dérèglement de la signalisation du NGF a également été lié à la maladie d'Alzheimer . Les cellules du tissu conjonctif génétiquement modifiées pour synthétiser et sécréter le NGF et implantées dans le cerveau antérieur basal des patients ont pompé de manière fiable le NGF, ce qui a amélioré la taille des cellules et leur capacité à faire germer de nouvelles fibres neurales. Le traitement a également sauvé des cellules vulnérables, même si elles présentaient déjà les signes caractéristiques de la pathologie d'Alzheimer. Chez certains patients, ces effets bénéfiques ont duré près de 10 ans après le traitement. Même les patients décédés ont répondu positivement à la thérapie. Même les cellules pathologiques avec des amas de protéines dans leur corps cellulaire et leur environnement ont étendu leurs fibres vers la source de NGF, maintenu une taille saine et activé des signaux de survie qui ont renforcé leur résistance au stress. Deux autres patients ont reçu des injections directes de virus modifiés contenant le gène NGF directement dans leur prosencéphale basal. Cela a permis au gène de s'exprimer plus longtemps dans le cerveau.

Il a été démontré que les neurotrophines, y compris le NGF, affectent de nombreuses zones du cerveau, y compris des zones liées au syndrome de Rett, au trouble bipolaire et à la maladie d'Alzheimer. Le stress et/ou l'anxiété sont généralement un facteur déclenchant de ces troubles et affectent les niveaux de NGF, entraînant une altération du fonctionnement cognitif.

Cette altération du fonctionnement cognitif peut être observée chez les personnes atteintes de schizophrénie . Dans le traitement de la schizophrénie, on observe une augmentation des taux de NGF lors de l'utilisation d' antipsychotiques atypiques , mais pas lors de l'utilisation d' antipsychotiques typiques . Ceux qui utilisent des médicaments atypiques signalent généralement une amélioration des performances cognitives par rapport à ceux qui utilisent des antipsychotiques typiques. Des niveaux plus élevés de NGF provenant des médicaments antipsychotiques atypiques peuvent être à l'origine de la réduction des symptômes négatifs de la schizophrénie par rapport aux antipsychotiques typiques.

Il a été démontré que le NGF restaure la capacité d'apprentissage chez les rats qui se remettent d'un alcoolisme induit.

Le syndrome de Rett et l' autisme présentent souvent des signes similaires au début de la vie, tels qu'un ralentissement du développement et une déficience intellectuelle. Un facteur distinctif est que de faibles niveaux de NGF ont été trouvés dans le liquide céphalo-rachidien des enfants atteints du syndrome de Rett par rapport aux enfants autistes qui ont des niveaux relativement normaux à élevés. Les thérapies pharmaceutiques avec une activité de type NGF peuvent être efficaces dans le traitement du syndrome de Rett, y compris un meilleur fonctionnement moteur et cortical ainsi qu'une communication sociale accrue.

Une altération de la neuroplasticité et des niveaux modifiés de neurotrophines sont impliqués dans le trouble bipolaire. Le NGF s'est avéré globalement diminué chez les personnes atteintes de trouble bipolaire. Plus précisément, alors que dans un état maniaque, le NGF est particulièrement faible. Cela conduit à une humeur élevée ou irritable avec une énergie accrue et une diminution du besoin de sommeil pendant un état maniaque . Cette diminution du NGF peut servir de marqueur biologique lors de l'évaluation de l'état actuel du trouble bipolaire d'une personne. Lorsqu'ils sont traités avec du lithium , leurs concentrations de NGF ont augmenté dans le cortex frontal, le prosencéphale limbique, l'hippocampe et l'amygdale.

Une augmentation du NGF cortical et sous-cortical a été trouvée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative à laquelle un dérèglement de la signalisation du NGF a également été lié, provoquant une altération du transport rétrograde du NGF vers certaines zones du cerveau. Cette déficience peut être causée par une production ou une utilisation atypique de récepteurs dans le cerveau. Il a été démontré que la stimulation des récepteurs du NGF via une perfusion de NGF augmente le flux sanguin et la mémoire épisodique verbale. Ces améliorations ont duré plus longtemps que les autres traitements de la maladie d'Alzheimer.

En outre, il a été démontré que le NGF joue un rôle dans un certain nombre de maladies cardiovasculaires , telles que l' athérosclérose coronarienne , l' obésité , le diabète de type 2 et le syndrome métabolique . Des taux plasmatiques réduits de NGF et de BDNF ont été associés à des syndromes coronariens aigus et à des syndromes métaboliques. Le NGF est connu pour avoir des propriétés insulinotropes, angiogéniques et antioxydantes. Le NGF supprime la prise alimentaire.

Il a également été démontré que le NGF accélère la cicatrisation des plaies. Il existe des preuves qu'il pourrait être utile dans le traitement des ulcères de la peau et des ulcères de la cornée .

Une mutation du gène bêta du NGF a entraîné une perte de perception de la douleur ; de plus, cette perte de douleur n'est pas liée à une modification du développement du SNC ou des capacités mentales des patients. Ainsi, cette étude met en évidence qu'il peut y avoir différentes voies par lesquelles le gène NGF régule la perception de la douleur par rapport à d'autres développements du système nerveux.

Dans certaines maladies gynécologiques, on pense qu'une prostaglandine E2 élevée stimule la production de NGF qui contribue à la perception de la douleur et à l'augmentation de l'inflammation dans l' endométriose .

Des anticorps monoclonaux contre le NGF ont été utilisés dans des essais cliniques pour moduler la douleur. L'un d'eux est le tanezumab , l'autre le fulranumab .

Divers

Le facteur de croissance nerveuse peut contribuer à augmenter la longévité et la capacité mentale. La centenaire Rita Levi-Montalcini a pris une solution quotidienne sous forme de gouttes pour les yeux et a déclaré que son cerveau est plus actif maintenant qu'il ne l'était il y a quatre décennies. En 2014, des chercheurs de l' Université médicale de Caroline du Sud a montré que le niveau est élevé FNG chez les personnes qui ont effectué une seule séance de yoga 20 minutes impliquant om- chant et Thirumoolar pranayama , par rapport à un groupe témoin.

Interactions

Il a été démontré que le facteur de croissance nerveuse interagit avec le récepteur de la tropomyosine kinase A et p75NTR (LNGFR) .

Il a récemment été suggéré que l'expression du NGF pourrait être stimulée par la déhydroépiandrostérone (DHEA). La DHEA peut également agir comme un agoniste à la fois de TrkA et de p75NTR et activer les voies du NGF, démontrant des activités neurotrophiques similaires à celles du NGF.

L'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) peut également réguler positivement l'expression du NGF dans le cerveau.

Voir également

Les références

Liens externes