Neurogénétique - Neurogenetics

Caryogramme humain

La neurogénétique étudie le rôle de la génétique dans le développement et le fonctionnement du système nerveux . Elle considère les caractéristiques neuronales comme des phénotypes (c'est-à-dire des manifestations, mesurables ou non, de la constitution génétique d'un individu), et repose principalement sur le constat que le système nerveux des individus, même de ceux appartenant à la même espèce , peut ne pas être identique. Comme son nom l'indique, il tire des aspects à la fois des études des neurosciences et de la génétique, en se concentrant en particulier sur la façon dont le code génétique qu'un organisme porte affecte ses traits exprimés . Les mutations de cette séquence génétique peuvent avoir un large éventail d'effets sur la qualité de vie de l'individu. Les maladies neurologiques, le comportement et la personnalité sont tous étudiés dans le contexte de la neurogénétique. Le domaine de la neurogénétique a émergé du milieu à la fin des années 1900 avec des progrès qui suivent de près les progrès réalisés dans la technologie disponible. Actuellement, la neurogénétique est au centre de nombreuses recherches utilisant des techniques de pointe.

Histoire

Le domaine de la neurogénétique a émergé des progrès réalisés en biologie moléculaire, en génétique et d'un désir de comprendre le lien entre les gènes, le comportement, le cerveau et les troubles et maladies neurologiques. Le domaine a commencé à s'étendre dans les années 1960 grâce aux recherches de Seymour Benzer , considéré par certains comme le père de la neurogénétique.

Seymour Benzer dans son bureau à Caltech en 1974 avec un grand modèle de drosophile

Son travail de pionnier avec la drosophile a aidé à élucider le lien entre les rythmes circadiens et les gènes, ce qui a conduit à d'autres recherches sur d'autres traits de comportement. Il a également commencé à mener des recherches sur la neurodégénérescence chez les mouches des fruits dans le but de découvrir des moyens de supprimer les maladies neurologiques chez l'homme. Bon nombre des techniques qu'il a utilisées et des conclusions qu'il a tirées feraient avancer le domaine.

Les premières analyses reposaient sur une interprétation statistique par le biais de processus tels que les scores LOD (logarithme des cotes) des pedigrees et d'autres méthodes d'observation telles que les paires de frères et sœurs affectées, qui examinent le phénotype et la configuration IBD (identité par descendance). Un grand nombre des troubles étudiés tôt , y compris la maladie d' Alzheimer , de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont encore au centre de nombreuses recherches à ce jour. À la fin des années 1980, de nouvelles avancées en génétique telles que la technologie de l' ADN recombinant et la génétique inverse ont permis une utilisation plus large des polymorphismes de l' ADN pour tester le lien entre l'ADN et les défauts génétiques. Ce processus est parfois appelé analyse de liaison. Dans les années 90, la technologie en constante évolution a rendu l'analyse génétique plus réalisable et plus accessible. Cette décennie a vu une nette augmentation dans l'identification du rôle spécifique joué par les gènes en relation avec les troubles neurologiques. Des progrès ont été réalisés dans, mais sans s'y limiter : le syndrome de l'X fragile , la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson , l' épilepsie et la SLA.

Troubles neurologiques

Alors que la base génétique de maladies et de troubles simples a été identifiée avec précision, la génétique derrière des troubles neurologiques plus complexes est toujours une source de recherche en cours. De nouveaux développements tels que les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont mis de vastes nouvelles ressources à portée de main. Avec cette nouvelle information, la variabilité génétique au sein de la population humaine et les maladies éventuellement liées peuvent être plus facilement discernées. Les maladies neurodégénératives sont un sous-ensemble plus courant des troubles neurologiques, avec par exemple la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson . Il n'existe actuellement aucun traitement viable qui inverse réellement la progression des maladies neurodégénératives ; cependant, la neurogénétique émerge comme un domaine qui pourrait produire un lien causal. La découverte de liens pourrait alors conduire à des médicaments thérapeutiques, qui pourraient inverser la dégénérescence cérébrale.

Séquençage des gènes

L'un des résultats les plus remarquables des recherches ultérieures en neurogénétique est une meilleure connaissance des loci génétiques qui montrent un lien avec les maladies neurologiques. Le tableau ci-dessous représente un échantillon d'emplacements de gènes spécifiques identifiés pour jouer un rôle dans certaines maladies neurologiques en fonction de la prévalence aux États-Unis .

Locus du gène Maladie neurologique
APOE 4 , PICALM La maladie d'Alzheimer
DR15 , DQ6 Sclérose en plaque
LRRK2 , PARK2 , PARK7 la maladie de Parkinson
HTT La maladie de Huntington

Méthodes de recherche

analyses statistiques

Le logarithme des cotes (LOD) est une technique statistique utilisée pour estimer la probabilité de liaison génique entre les caractères. LOD est souvent utilisé en conjonction avec des pedigrees, des cartes de la constitution génétique d'une famille, afin de produire des estimations plus précises. Un avantage clé de cette technique est sa capacité à donner des résultats fiables dans des échantillons de grande et de petite taille, ce qui est un avantage marqué dans la recherche en laboratoire.

La cartographie des loci de traits quantitatifs (QTL) est une autre méthode statistique utilisée pour déterminer les positions chromosomiques d'un ensemble de gènes responsables d'un trait donné. En identifiant des marqueurs génétiques spécifiques pour les gènes d'intérêt dans une souche consanguine recombinante , le degré d'interaction entre ces gènes et leur relation avec le phénotype observé peuvent être déterminés grâce à une analyse statistique complexe. Dans un laboratoire de neurogénétique, le phénotype d'organismes modèles est observé en évaluant la morphologie de leur cerveau à travers de fines tranches. La cartographie QTL peut également être réalisée chez l'homme, bien que les morphologies cérébrales soient examinées à l' aide de l'imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) plutôt que de tranches de cerveau. Les êtres humains posent un plus grand défi pour l'analyse des QTL car la population génétique ne peut pas être contrôlée aussi soigneusement que celle d'une population recombinante consanguine, ce qui peut entraîner des sources d'erreurs statistiques.

ADN recombinant

L'ADN recombinant est une méthode de recherche importante dans de nombreux domaines, y compris la neurogénétique. Il est utilisé pour apporter des modifications au génome d'un organisme, l'amenant généralement à surexprimer ou à sous-exprimer un certain gène d'intérêt, ou à en exprimer une forme mutée. Les résultats de ces expériences peuvent fournir des informations sur le rôle de ce gène dans le corps de l'organisme, et son importance dans la survie et la forme physique. Les hôtes sont ensuite criblés à l'aide d'un médicament toxique auquel le marqueur sélectionnable est résistant. L'utilisation d'ADN recombinant est un exemple de génétique inverse, où les chercheurs créent un génotype mutant et analysent le phénotype résultant. En génétique avancée , un organisme avec un phénotype particulier est d'abord identifié, puis son génotype est analysé.

Recherche animale

Drosophile
Poisson zèbre

Les organismes modèles sont un outil important dans de nombreux domaines de recherche, y compris le domaine de la neurogénétique. En étudiant des créatures dotées de systèmes nerveux plus simples et de génomes plus petits, les scientifiques peuvent mieux comprendre leurs processus biologiques et les appliquer à des organismes plus complexes, tels que les humains. En raison de leurs génomes nécessitant peu d'entretien et hautement cartographiés, les souris, Drosophila et C. elegans sont très courantes. Le poisson zèbre et les campagnols des prairies sont également devenus plus courants, en particulier dans les domaines sociaux et comportementaux de la neurogénétique.

En plus d'examiner comment les mutations génétiques affectent la structure réelle du cerveau, les chercheurs en neurogénétique examinent également comment ces mutations affectent la cognition et le comportement. Une méthode d'examen consiste à concevoir délibérément des organismes modèles avec des mutations de certains gènes d'intérêt. Ces animaux sont alors classiquement conditionnés à effectuer certains types de tâches, comme tirer sur un levier afin d'obtenir une récompense. La vitesse de leur apprentissage, la rétention du comportement appris et d'autres facteurs sont ensuite comparés aux résultats d'organismes sains pour déterminer quel type d'effet - le cas échéant - la mutation a eu sur ces processus supérieurs. Les résultats de cette recherche peuvent aider à identifier les gènes qui peuvent être associés à des troubles impliquant des déficiences cognitives et d'apprentissage.

La recherche humaine

De nombreux centres de recherche recherchent des volontaires atteints de certaines affections ou maladies pour participer à des études. Les organismes modèles, bien qu'importants, ne peuvent pas modéliser complètement la complexité du corps humain, faisant des volontaires un élément clé de la progression de la recherche. En plus de recueillir des informations de base sur les antécédents médicaux et l'étendue de leurs symptômes, des échantillons sont prélevés sur les participants, notamment du sang, du liquide céphalo-rachidien et/ou du tissu musculaire. Ces échantillons de tissus sont ensuite séquencés génétiquement et les génomes sont ajoutés aux collections de bases de données actuelles. La croissance de ces bases de données permettra à terme aux chercheurs de mieux comprendre les nuances génétiques de ces affections et de rapprocher les traitements thérapeutiques de la réalité. Les domaines d'intérêt actuels dans ce domaine sont très variés, allant du maintien des rythmes circadiens à la progression des troubles neurodégénératifs, à la persistance de troubles périodiques et aux effets de la décomposition mitochondriale sur le métabolisme.

Neurogénétique comportementale

Les progrès des techniques de biologie moléculaire et le projet du génome à l' échelle de l'espèce ont permis de cartographier l'intégralité du génome d'un individu. Que les facteurs génétiques ou environnementaux soient principalement responsables de la personnalité d'un individu a longtemps été un sujet de débat. Grâce aux progrès réalisés dans le domaine de la neurogénétique, les chercheurs ont commencé à s'attaquer à cette question en commençant à cartographier les gènes et à les corréler à différents traits de personnalité. Il y a peu ou pas de preuves suggérant que la présence d'un seul gène indique qu'un individu exprimera un style de comportement plutôt qu'un autre ; au contraire, le fait d'avoir un gène spécifique pourrait rendre quelqu'un de plus prédisposé à afficher ce type de comportement. Il commence à devenir clair que la plupart des comportements génétiquement influencés sont dus aux effets de nombreuses variantes au sein de nombreux gènes, en plus d'autres facteurs de régulation neurologique comme les niveaux de neurotransmetteurs. Étant donné que de nombreuses caractéristiques comportementales ont été conservées d'une espèce à l'autre depuis des générations, les chercheurs sont en mesure d'utiliser des sujets animaux tels que des souris et des rats, mais aussi des mouches des fruits, des vers et des poissons zèbres, pour tenter de déterminer des gènes spécifiques corrélés au comportement et tenter pour les faire correspondre avec des gènes humains.

Conservation génétique inter-espèces

S'il est vrai que la variation entre les espèces peut sembler prononcée, à la base, elles partagent de nombreux traits de comportement similaires qui sont nécessaires à la survie. Ces traits comprennent l'accouplement, l'agressivité, la recherche de nourriture, le comportement social et les habitudes de sommeil. Cette conservation du comportement à travers les espèces a conduit les biologistes à émettre l'hypothèse que ces traits pourraient éventuellement avoir des causes et des voies génétiques similaires, sinon les mêmes. Des études menées sur les génomes d'une pléthore d'organismes ont révélé que de nombreux organismes ont des gènes homologues , ce qui signifie qu'un certain matériel génétique a été conservé entre les espèces. Si ces organismes partageaient un ancêtre évolutif commun, cela pourrait impliquer que des aspects du comportement peuvent être hérités des générations précédentes, soutenant les causes génétiques - par opposition aux causes environnementales - du comportement. Les variations de personnalités et de traits comportementaux observées parmi les individus d'une même espèce pourraient s'expliquer par des niveaux différents d'expression de ces gènes et de leurs protéines correspondantes.

Agression

Des recherches sont également menées sur la façon dont les gènes d'un individu peuvent provoquer divers niveaux d' agressivité et de contrôle de l'agressivité.

Des manifestations extérieures d'agressivité sont observées chez la plupart des animaux

Dans tout le règne animal, différents styles, types et niveaux d'agression peuvent être observés, ce qui amène les scientifiques à croire qu'il pourrait y avoir une contribution génétique qui a conservé ce trait comportemental particulier. Pour certaines espèces, des niveaux variables d'agression ont en effet montré une corrélation directe avec un niveau plus élevé de fitness darwinien .

Développement

Chut et gradient BMP dans le tube neural

De nombreuses recherches ont été menées sur les effets des gènes et la formation du cerveau et du système nerveux central. Les liens wiki suivants peuvent s'avérer utiles :

Il existe de nombreux gènes et protéines qui contribuent à la formation et au développement du système nerveux central, dont beaucoup peuvent être trouvés dans les liens susmentionnés. D'une importance particulière sont ceux qui codent pour les BMP , les inhibiteurs de BMP et la SHH . Lorsqu'elles sont exprimées au début du développement, les BMP sont responsables de la différenciation des cellules épidermiques de l' ectoderme ventral . Les inhibiteurs des BMP, tels que NOG et CHRD , favorisent la différenciation des cellules de l'ectoderme en tissu neural potentiel sur la face dorsale. Si l'un de ces gènes est mal régulé, alors la formation et la différenciation appropriées ne se produiront pas. Le BMP joue également un rôle très important dans la structuration qui se produit après la formation du tube neural . En raison de la réponse graduelle des cellules du tube neural aux signaux BMP et Shh, ces voies sont en compétition pour déterminer le sort des cellules préneurales. BMP favorise la différenciation dorsale des cellules préneurales en neurones sensoriels et Shh favorise la différenciation ventrale en neurones moteurs . Il existe de nombreux autres gènes qui aident à déterminer le destin neuronal et le bon développement, notamment les gènes codant RELN , SOX9 , WNT , Notch et Delta , HOX et divers gènes codant pour la cadhérine comme CDH1 et CDH2 .

Certaines recherches récentes ont montré que le niveau d'expression des gènes change radicalement dans le cerveau à différentes périodes tout au long du cycle de vie. Par exemple, pendant le développement prénatal, la quantité d' ARNm dans le cerveau (un indicateur de l'expression des gènes) est exceptionnellement élevée et chute à un niveau nettement inférieur peu de temps après la naissance. Le seul autre moment du cycle de vie au cours duquel l'expression est aussi élevée se situe entre le milieu et la fin de la vie, entre 50 et 70 ans. Alors que l'augmentation de l'expression pendant la période prénatale peut s'expliquer par la croissance et la formation rapides du tissu cérébral, la raison de l'augmentation de l'expression en fin de vie reste un sujet de recherche en cours.

Les recherches en cours

La neurogénétique est un domaine en pleine expansion et croissance. Les domaines de recherche actuels sont très diversifiés dans leurs domaines d'intérêt. Un domaine traite des processus moléculaires et de la fonction de certaines protéines, souvent en conjonction avec la signalisation cellulaire et la libération de neurotransmetteurs, le développement et la réparation cellulaires ou la plasticité neuronale. Les domaines de recherche comportementaux et cognitifs continuent de se développer dans un effort pour identifier les facteurs génétiques contributifs. En raison de l'expansion du domaine de la neurogénétique, une meilleure compréhension des troubles neurologiques et des phénotypes spécifiques est apparue avec une corrélation directe avec les mutations génétiques . Avec des troubles graves tels que l' épilepsie , des malformations cérébrales ou un retard mental, un seul gène ou une maladie causale a été identifié 60 % du temps ; cependant, plus le handicap intellectuel est léger, moins il y a de chances qu'une cause génétique spécifique soit identifiée. L'autisme, par exemple, n'est lié à un gène muté spécifique qu'environ 15 à 20 % du temps, tandis que les formes les plus légères de handicap mental ne sont génétiquement représentées que dans moins de 5 % du temps. La recherche en neurogénétique a donné des résultats prometteurs, cependant, dans la mesure où des mutations au niveau de loci de gènes spécifiques ont été liées à des phénotypes nocifs et aux troubles qui en résultent. Par exemple, une mutation de décalage du cadre de lecture ou une mutation faux-sens à l' emplacement du gène DCX provoque un défaut de migration neuronale également connu sous le nom de lissencéphalie . Un autre exemple est le gène ROBO3 où une mutation modifie la longueur des axones , ce qui a un impact négatif sur les connexions neuronales. La paralysie du regard horizontal avec scoliose progressive (HGPPS) accompagne ici une mutation. Ce ne sont là que quelques exemples de ce que la recherche actuelle dans le domaine de la neurogénétique a réalisé.

Voir également

Les références