Neuroligine - Neuroligin

Neurolign et neurexine "poignée de main"
Neuroligine
Neuroligine4.png
Structure tertiaire de Neuroligin 4.
Identifiants
symbole Neuroligine
InterPro IPR000460
Membraneux 72
neuroligine 1
Identifiants
symbole NLGN1
gène NCBI 22871
HGNC 14291
OMIM 600568
RéfSeq NP_055747
UniProt Q8N2Q7
Autre informations
Lieu Chr. 3 q26.31
neuroligine 2
Identifiants
symbole NLGN2
gène NCBI 57555
HGNC 14290
OMIM 606479
RéfSeq NP_065846
UniProt Q8NFZ4
Autre informations
Lieu Chr. 17 p13.1
neuroligine 3
Identifiants
symbole NLGN3
gène NCBI 54413
HGNC 14289
OMIM 300336
RéfSeq NP_001160132
UniProt Q9NZ94
Autre informations
Lieu Chr. X q13.1
neuroligine 4X
Identifiants
symbole NLGN4X
gène NCBI 57502
HGNC 14287
OMIM 300427
RéfSeq NP_065793
UniProt Q8N0W4
Autre informations
Lieu Chr. X p22.32-22.31

La neuroligine ( NLGN ), une protéine membranaire de type I , est une protéine d' adhésion cellulaire sur la membrane postsynaptique qui médie la formation et le maintien des synapses entre les neurones . Les neuroligines agissent comme des ligands pour les β-neurexines , qui sont des protéines d'adhésion cellulaire situées de manière présynaptique. La neuroligine et la β-neurexine "se serrent la main", ce qui entraîne la connexion entre deux neurones et la production d'une synapse. Les neuroligines affectent également les propriétés des réseaux neuronaux en spécifiant les fonctions synaptiques, et elles interviennent dans la signalisation en recrutant et en stabilisant les composants synaptiques clés. Les neuroligines interagissent avec d'autres protéines postsynaptiques pour localiser les récepteurs et les canaux des neurotransmetteurs dans la densité postsynaptique à mesure que la cellule mûrit. De plus, les neuroligines sont exprimées dans les tissus périphériques humains et se sont avérées jouer un rôle dans l' angiogenèse . Chez l'homme, des altérations des gènes codant pour les neuroligines sont impliquées dans l' autisme et d'autres troubles cognitifs .

Structure

Les neuroligines se lient à l'aide de Ca 2+ aux domaines -neurexine LNS (laminine, neurexine et unités de repliement de type globuline liant les hormones sexuelles) et au domaine β-neurexine LNS qui établit alors un code de reconnaissance transsynaptique hétérophile. Grâce à l'observation de la structure cristalline de la neuroligine-1, il a été déterminé que la neuroligine-1 forme un dimère protéique lorsque deux monomères bêta de la neurexine-1 se lient aux deux surfaces opposées de la neuroligine-1. Cela forme un hétérotétramère, qui contient une interface pour la liaison du Ca 2+ . L'interaction de la neuroligine et de la neurexine pour former un hétérotétramère est surveillée par des sites épissés alternativement situés près de l'interface de liaison pour Ca 2+ à la fois dans la neuroligine-1 et la neurexine-1 bêta. Par la suite, la présence de dimères de neuroligine natifs a été confirmée dans les neurones par détection biochimique, qui comprenait des hétérodimères composés de différentes espèces de neuroligine, augmentant l'hétérogénéité potentielle des complexes de dimère de noyau de neuroligine endogène.

Le domaine extracellulaire de NLGN se compose principalement d'une région homologue aux acétylcholinestérases , mais les acides aminés importants pour la catalyse dans l'AChE ne sont pas conservés dans NLGN, qui manque d' activité estérasique . De plus, cette région homologue de l'AChE est cruciale pour le bon fonctionnement de NLGN.

La génétique

Des neuroligines ont été identifiées chez les vertébrés et les invertébrés, y compris les humains, les rongeurs, les poulets, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , les abeilles et Aplysia . Trois gènes pour l'expression de la neuroligine ont été trouvés chez la souris et le rat, tandis que les humains expriment cinq gènes. La drosophile exprime quatre gènes, les abeilles expriment cinq gènes et C. elegans et Aplysia expriment un seul gène pour la neuroligine.

Les gènes de neuroligine connus chez Homo sapiens comprennent NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X et NLGN5 (également connu sous le nom de NLGN4Y). Chaque gène s'est avéré avoir des influences uniques sur la transmission synaptique.

Expression

L'expression des neuroligines peut différer entre les espèces. La neuroligine 1 est exprimée spécifiquement dans le SNC au niveau des synapses excitatrices. Chez l'homme, l'expression de la neuroligine 1 est faible avant la naissance et augmente entre les jours postnatals 1-8 et reste élevée jusqu'à l'âge adulte. Cette augmentation postnatale au cours de la synaptogenèse active correspond à une expression accrue de la protéine de densité postsynaptique-95 (PSD-95). La neuroligine 2 est principalement concentrée au niveau des synapses inhibitrices du SNC, mais chez la souris et l'homme, elle peut également être exprimée dans des tissus tels que le pancréas, les poumons, l'endothélium, l'utérus et le côlon. La neuroligine 3 est exprimée dans les neurones du SNC, ainsi que dans diverses cellules gliales chez la souris et le rat et dans le cerveau, le cœur, le muscle squelettique, le placenta et le pancréas chez l'homme. La neuroligine 4X, trouvée uniquement chez l'homme, est exprimée dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques, le pancréas et de faibles niveaux dans le cerveau. La neuroligine 5 (ou 4Y), située sur le chromosome Y, ne diffère que de 19 acides aminés de la neuroligine 4X. L'ARNm de la neuroligine est présent dans les cellules endothéliales humaines des gros vaisseaux sanguins et dans les ganglions de la racine dorsale .

Épissage alternatif

L'épissage alternatif , une modification qui se produit après la transcription de l'ARNm, régule la sélectivité de liaison des neuroligines pour les - ou -neurexines ainsi que la fonction des synapses. L'épissage alternatif des neuroligines se produit dans le domaine fonctionnel principal, la région homologue de l'acétylcholinestérase. Étant donné que la neuroligine possède deux sites d'épissage conservés dans cette région, les sites A et B, jusqu'à quatre isoformes différentes sont possibles pour chaque gène de neuroligine. Les neurexines subissent également un épissage alternatif, et certaines variantes d'épissage des neuroligines et des neurexines sont plus sélectives les unes pour les autres. L'appariement spécifique de variantes d'épissage affecte également la fonction synaptique. Par exemple, les neuroligines dépourvues de l'insert d'épissage B et les -neurexines avec l'insert S4 favorisent la différenciation des synapses GABAergiques inhibitrices. D'autre part, les neuroligines avec l'insert B et les -neurexines dépourvues de l'insert S4 favorisent la différenciation des synapses excitatrices et glutamatergiques. L'insert A peut favoriser la localisation et la fonction des neuroligines au niveau des synapses inhibitrices, mais les mécanismes sont inconnus.

Activité avec la neurexine

La neurexine et la neuroligine travaillent ensemble pour rassembler et maintenir les composants du cytosquelette nécessaires pour localiser les vésicules synaptiques. La neurexine est nécessaire pour contenir les canaux Ca 2+ voltage-dépendants nécessaires à la libération des vésicules, tandis que la neuroligine se lie à la neurexine afin de localiser les récepteurs de neurotransmetteurs et les protéines nécessaires à la spécialisation postsynaptique. Au niveau du site postsynaptique, les neuroligines sont mises en réseau avec des protéines spécialisées qui stimulent des récepteurs et des canaux de neurotransmetteurs spécifiques pour occuper de manière dense des régions spécialisées de la terminaison postsynaptique pendant la maturation de la synapse. Étant donné que toutes les synapses en développement contiennent des neurexines et des neuroligines, les cellules en développement peuvent établir de nombreuses connexions différentes avec d'autres cellules.

Formation des synapses

La neuroligine est suffisante pour former de nouvelles terminaisons présynaptiques fonctionnelles in vitro. Cependant, des preuves suggèrent que des molécules d'adhésion supplémentaires, telles que les protéines du domaine des immunoglobulines et de la famille des cadhérines, interviennent dans le contact initial entre les axones et les dendrites pour une synapse. Les neurexines et neuroligines renforcent alors le contact.

En plus de la sélectivité des variantes d'épissage, les niveaux de neuroligines, de neurexines et d'autres protéines en interaction présentes sur les membranes pré- et postsynaptiques influencent la différenciation et l'équilibre des synapses. Comme les synapses se forment au cours de la synaptogenèse , elles se différencient en deux catégories : excitatrices ou inhibitrices. Les synapses excitatrices augmentent la probabilité de déclencher un potentiel d'action dans le neurone postsynaptique et sont souvent glutamatergiques , ou synapses dans lesquelles le neurotransmetteur glutamate est libéré. Les synapses inhibitrices diminuent la probabilité de déclencher un potentiel d'action dans le neurone postsynaptique et sont souvent GABAergiques , dans lesquelles le neurotransmetteur GABA est libéré. Particulièrement au début du développement, les neurones doivent recevoir un équilibre approprié entre les entrées synaptiques excitatrices et inhibitrices, appelé rapport E/I. En fait, un déséquilibre du rapport E/I serait impliqué dans les troubles du spectre autistique.

La neuroligine 1 se localise au niveau des synapses excitatrices, la neuroligine 2 aux synapses inhibitrices et la neuroligine 3 aux deux. La réduction des niveaux de neuroligines 1, 2 et 3 entraîne une forte réduction de l'entrée inhibitrice mais peu de réduction de l'entrée excitatrice. De plus, Neuroligins interagit avec PSD-95 , une protéine intracellulaire qui ancre les protéines synaptiques dans la densité post-synaptique des synapses excitatrices, et la géphyrine , la protéine d'échafaudage respective des post-synapses inhibitrices. De plus, les neuroligines 2 et 4 interagissent spécifiquement avec la collybistine, une protéine qui régule la localisation de la géphyrine. Le niveau de PSD-95 semble influencer l'équilibre des entrées excitatrices et inhibitrices. Une augmentation du rapport PSD-95 à la neuroligine a entraîné une augmentation du rapport E/I, et une diminution du rapport PSD-95/neuroligine a eu l'effet inverse. En outre, la surexpression de PSD-95 redirige la neuroligine-2 des synapses excitatrices vers les synapses inhibitrices, renforçant l'entrée excitatrice et réduisant l'entrée inhibitrice. Ces interactions de neuroligine, de neurexine et de protéines en interaction telles que PSD-95 indiquent un mécanisme régulateur potentiel qui contrôle le développement et l'équilibre des synapses excitatrices et inhibitrices, gouverné par des mécanismes de rétroaction homéostatique.

Signification clinique

Le dysfonctionnement de la neuroligine a été impliqué dans les troubles du spectre autistique . Différentes altérations génétiques ont été détectées dans les gènes des neuroligines chez les patients atteints de TSA, notamment des mutations ponctuelles , des mutations faux-sens et des délétions internes . Dans des études réalisées sur des membres de la famille atteints d'autisme lié à l'X, des mutations spécifiques de NLGN3 et NLGN4 ont été identifiées. Il a été démontré que ces mutations affectent le fonctionnement des neuroligines et interfèrent avec la transmission synaptique. 19 des 69 protéines connues mutées dans l'autisme lié à l'X codent pour des protéines postsynaptiques, neuroligines incluses.

De plus, des anticorps maternels contre la neuroligine du chromosome Y NLGN4Y ont été impliqués dans le développement fœtal de l'homosexualité masculine.

Mutations NLGN3

Un gène NLGN3 muté, R451C, a été cloné. Il a été démontré que le mutant provoque un trafic défectueux des neuroligines et une rétention de la protéine mutante dans le réticulum endoplasmique. La petite quantité de protéine mutante qui a atteint la membrane cellulaire a démontré une activité de liaison réduite pour la neurexine-1, ce qui correspond à une perte de fonction. Le gène mutant a été cloné et introduit dans des souris, entraînant des interactions sociales altérées, des capacités d'apprentissage spatial améliorées et une transmission synaptique inhibitrice accrue. La suppression de NLGN3 n'a pas produit ces effets, indiquant ainsi que R451C est une mutation de gain de fonction. Cela soutient l'affirmation selon laquelle une transmission synaptique inhibitrice accrue peut contribuer aux troubles du spectre autistique humain.

Mutations NLGN4

Des mutations dans NLGN4 ont également été trouvées chez des personnes atteintes d'autisme lié à l'X. Une mutation de décalage de cadre 1186T s'est avérée provoquer un codon d'arrêt précoce et une troncature prématurée de la protéine. Cette mutation entraîne une rétention intracellulaire de protéines mutantes, provoquant éventuellement une altération de la fonction d'une molécule d'adhésion cellulaire synaptique et modifiant la liaison de la protéine neuroligine à ses partenaires présynaptiques, les neurexines, interrompant ainsi la fonction synaptique essentielle. D'autres mutations de NLGN4 trouvées en relation avec les troubles du spectre autistique incluent une délétion de 2 pb, 1253delAG, dans le gène NLGN4, qui provoque un décalage du cadre de lecture et un codon d'arrêt prématuré. Une autre mutation est une délétion hémizygote dans le gène NLGN4 englobant les exons 4, 5 et 6. La délétion de 757 kb devait entraîner une protéine tronquée de manière significative.

Voir également

Les références