Neurotoxine -Neurotoxin
Les neurotoxines sont des toxines qui détruisent les tissus nerveux (provoquant une neurotoxicité ). Les neurotoxines sont une vaste classe d' insultes neurologiques chimiques exogènes qui peuvent nuire à la fonction des tissus nerveux en développement et matures. Le terme peut également être utilisé pour classer les composés endogènes qui, lorsqu'ils sont mis en contact de manière anormale, peuvent s'avérer neurologiquement toxiques. Bien que les neurotoxines soient souvent neurologiquement destructrices, leur capacité à cibler spécifiquement les composants neuronaux est importante dans l'étude des systèmes nerveux. Des exemples courants de neurotoxines comprennent le plomb , l' éthanol (alcool à boire), le glutamate , l'oxyde nitrique , la toxine botulique (par exemple Botox), la toxine tétanique et la tétrodotoxine . Certaines substances comme le monoxyde d'azote et le glutamate sont en effet indispensables au bon fonctionnement de l'organisme et n'exercent des effets neurotoxiques qu'à des concentrations excessives.
Les neurotoxines inhibent le contrôle des neurones sur les concentrations d'ions à travers la membrane cellulaire ou la communication entre les neurones à travers une synapse . La pathologie locale de l'exposition aux neurotoxines comprend souvent l'excitotoxicité ou l'apoptose des neurones , mais peut également inclure des lésions des cellules gliales . Les manifestations macroscopiques de l'exposition aux neurotoxines peuvent inclure des lésions généralisées du système nerveux central telles qu'une déficience intellectuelle , des troubles de la mémoire persistants , l'épilepsie et la démence . De plus, les lésions du système nerveux périphérique médiées par les neurotoxines telles que la neuropathie ou la myopathie sont courantes. Un soutien a été démontré pour un certain nombre de traitements visant à atténuer les lésions médiées par les neurotoxines, tels que l'administration d'antioxydants et d'antitoxines .
Arrière-plan
L'exposition aux neurotoxines dans la société n'est pas nouvelle, car les civilisations ont été exposées à des composés neurologiquement destructeurs pendant des milliers d'années. Un exemple notable est la possible exposition importante au plomb pendant l' Empire romain résultant du développement de vastes réseaux de plomberie et de l'habitude de faire bouillir du vin vinaigré dans des casseroles en plomb pour l'adoucir, le processus générant de l'acétate de plomb, connu sous le nom de "sucre de plomb". En partie, les neurotoxines ont fait partie de l'histoire humaine en raison de la nature fragile et sensible du système nerveux, ce qui le rend très sujet aux perturbations.
Le tissu nerveux trouvé dans le cerveau , la moelle épinière et la périphérie comprend un système biologique extraordinairement complexe qui définit en grande partie de nombreux traits uniques des individus. Cependant, comme pour tout système hautement complexe, même de petites perturbations de son environnement peuvent entraîner des perturbations fonctionnelles importantes. Les propriétés conduisant à la susceptibilité du tissu nerveux comprennent une surface élevée de neurones, une teneur élevée en lipides qui retient les toxines lipophiles, un flux sanguin élevé vers le cerveau induisant une exposition efficace accrue aux toxines et la persistance des neurones tout au long de la vie d'un individu, conduisant à une accumulation de dommages. Ainsi, le système nerveux dispose de plusieurs mécanismes destinés à le protéger des agressions internes et externes, dont la barrière hémato-encéphalique.
La barrière hémato-encéphalique (BBB) est un exemple critique de protection qui empêche les toxines et autres composés nocifs d'atteindre le cerveau. Comme le cerveau nécessite l'entrée de nutriments et l'élimination des déchets, il est irrigué par le flux sanguin. Cependant, le sang peut transporter un certain nombre de toxines ingérées, ce qui entraînerait une mort significative des neurones si elles atteignaient les tissus nerveux. Ainsi, des cellules protectrices appelées astrocytes entourent les capillaires du cerveau et absorbent les nutriments du sang et les transportent ensuite vers les neurones, isolant efficacement le cerveau d'un certain nombre d'agressions chimiques potentielles.
Cette barrière crée une couche hydrophobe serrée autour des capillaires dans le cerveau, inhibant le transport de composés volumineux ou hydrophiles . En plus de la BHE, le plexus choroïde fournit une couche de protection contre l'absorption des toxines dans le cerveau. Les plexus choroïdes sont des couches de tissu vascularisées trouvées dans les troisième, quatrième et ventricules latéraux du cerveau , qui, par la fonction de leurs cellules épendymaires , sont responsables de la synthèse du liquide céphalo-rachidien (LCR). Surtout, grâce au passage sélectif des ions et des nutriments et au piégeage des métaux lourds tels que le plomb, les plexus choroïdes maintiennent un environnement strictement régulé qui contient le cerveau et la moelle épinière.
En étant hydrophobes et petits, ou en inhibant la fonction des astrocytes, certains composés dont certaines neurotoxines sont capables de pénétrer dans le cerveau et d'induire des dommages importants. Dans les temps modernes, les scientifiques et les médecins ont été confrontés au défi d'identifier et de traiter les neurotoxines, ce qui a entraîné un intérêt croissant pour la recherche en neurotoxicologie et les études cliniques. Bien que la neurotoxicologie clinique soit en grande partie un domaine en plein essor, des progrès considérables ont été réalisés dans l'identification de nombreuses neurotoxines environnementales conduisant à la classification de 750 à 1000 composés potentiellement neurotoxiques connus. En raison de l'importance cruciale de trouver des neurotoxines dans des environnements courants, des protocoles spécifiques ont été élaborés par l' Environmental Protection Agency (EPA) des États-Unis pour tester et déterminer les effets neurotoxiques des composés (USEPA 1998). De plus, les systèmes in vitro sont de plus en plus utilisés car ils apportent des améliorations significatives par rapport aux systèmes in vivo les plus courants du passé. Des exemples d'améliorations comprennent des environnements maniables et uniformes et l'élimination des effets contaminants du métabolisme systémique. Les systèmes in vitro, cependant, ont présenté des problèmes car il a été difficile de reproduire correctement les complexités du système nerveux, telles que les interactions entre les astrocytes de soutien et les neurones dans la création de la BHE. Pour compliquer encore plus le processus de détermination des neurotoxines lors des tests in vitro, la neurotoxicité et la cytotoxicité peuvent être difficiles à distinguer car l'exposition directe des neurones aux composés peut ne pas être possible in vivo, car c'est in vitro. De plus, la réponse des cellules aux produits chimiques peut ne pas transmettre avec précision une distinction entre les neurotoxines et les cytotoxines, car des symptômes tels que le stress oxydatif ou des modifications du squelette peuvent survenir en réponse à l'un ou l'autre.
Dans un effort pour résoudre cette complication, des excroissances de neurites (axonales ou dendritiques) en réponse à des composés appliqués ont récemment été proposées comme une distinction plus précise entre les vraies neurotoxines et les cytotoxines dans un environnement de test in vitro. Cependant, en raison des imprécisions importantes associées à ce processus, il a été lent à obtenir un large soutien. De plus, les mécanismes biochimiques sont devenus plus largement utilisés dans les tests de neurotoxines, de sorte que les composés peuvent être criblés pour une quantité suffisante pour induire une interférence du mécanisme cellulaire, comme l'inhibition de la capacité d'acétylcholinestérase des organophosphates (y compris le DDT et le gaz sarin ). Bien que les méthodes de détermination de la neurotoxicité nécessitent encore un développement important, l'identification des composés délétères et des symptômes d'exposition aux toxines a connu une amélioration significative.
Applications en neurosciences
Bien que diverses propriétés chimiques et fonctions, les neurotoxines partagent la propriété commune qu'elles agissent par un mécanisme conduisant soit à la perturbation soit à la destruction des composants nécessaires au sein du système nerveux . Les neurotoxines, cependant, de par leur conception même, peuvent être très utiles dans le domaine des neurosciences . Comme le système nerveux de la plupart des organismes est à la fois très complexe et nécessaire à la survie, il est naturellement devenu une cible d'attaque à la fois pour les prédateurs et les proies. Comme les organismes venimeux utilisent souvent leurs neurotoxines pour maîtriser très rapidement un prédateur ou une proie, les toxines ont évolué pour devenir très spécifiques à leurs canaux cibles, de sorte que la toxine ne se lie pas facilement à d'autres cibles (voir Toxines des canaux ioniques ) . En tant que telles, les neurotoxines fournissent un moyen efficace par lequel certains éléments du système nerveux peuvent être ciblés avec précision et efficacité. Un des premiers exemples de ciblage basé sur la neurotoxine utilisait la tétrodotoxine radiomarquée pour doser les canaux sodiques et obtenir des mesures précises de leur concentration le long des membranes nerveuses . De même, grâce à l'isolement de certaines activités de canal, les neurotoxines ont permis d'améliorer le modèle original de Hodgkin-Huxley du neurone dans lequel il a été théorisé que des canaux génériques uniques de sodium et de potassium pourraient expliquer la plupart des fonctions des tissus nerveux. À partir de cette compréhension de base, l'utilisation de composés courants tels que la tétrodotoxine, le tétraéthylammonium et les bungarotoxines a conduit à une compréhension beaucoup plus approfondie des différentes manières dont les neurones individuels peuvent se comporter.
Mécanismes d'activité
Comme les neurotoxines sont des composés qui affectent négativement le système nerveux, un certain nombre de mécanismes par lesquels elles fonctionnent passent par l'inhibition des processus cellulaires des neurones. Ces processus inhibés peuvent aller des mécanismes de dépolarisation membranaire à la communication inter-neurones . En inhibant la capacité des neurones à remplir leurs fonctions intracellulaires attendues ou à transmettre un signal à une cellule voisine, les neurotoxines peuvent induire un arrêt systémique du système nerveux comme dans le cas de la toxine botulique, voire la mort des tissus nerveux. Le temps nécessaire à l'apparition des symptômes lors de l'exposition à la neurotoxine peut varier d'une toxine à l'autre, étant de l'ordre de quelques heures pour la toxine botulique et de plusieurs années pour le plomb.
Classification des neurotoxines | Neurotoxines |
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Inhibiteurs des canaux Na | Tétrodotoxine |
Inhibiteurs du canal K | Tétraéthylammonium |
Inhibiteurs du canal Cl | Chlorotoxine , |
Inhibiteurs du canal Ca | Conotoxine |
Inhibiteurs de la libération des vésicules synaptiques | Toxine botulique , |
Inhibiteurs de la barrière hémato-encéphalique | Aluminium , |
Inhibiteurs/antagonistes des récepteurs | Bungarotoxine , |
Agonistes des récepteurs |
Anatoxine-a ,
JWH-018 , |
Interférence du cytosquelette | Ammoniaque , |
Cytotoxicité médiée par Ca | Mener |
Effets multiples |
Éthanol ,
N-hexane , |
Neurotoxines sélectives des récepteurs | député + |
Sources de neurotoxines endogènes | Oxyde nitrique , |
Inhibiteurs
Canal sodique
Tétrodotoxine
La tétrodotoxine (TTX) est un poison produit par des organismes appartenant à l' ordre des tétraodontiformes , qui comprend le poisson-globe , le crapet de mer et le poisson porc-épic . Chez le poisson-globe, le TTX se trouve dans le foie , les gonades , les intestins et la peau . Le TTX peut être mortel s'il est consommé et est devenu une forme courante d'empoisonnement dans de nombreux pays. Les symptômes courants de la consommation de TTX comprennent la paresthésie (souvent limitée à la bouche et aux membres ), une faiblesse musculaire, des nausées et des vomissements et se manifestent souvent dans les 30 minutes suivant l'ingestion . Le principal mécanisme par lequel TTX est toxique est l'inhibition de la fonction du canal sodique, ce qui réduit la capacité fonctionnelle de la communication neuronale. Cette inhibition affecte en grande partie un sous-ensemble sensible de canaux sodiques appelés sensibles au TTX (TTX-s), qui se trouve également être en grande partie responsable du courant sodique qui entraîne la phase de dépolarisation des potentiels d' action des neurones .
La résistance au TTX (TTX-r) est une autre forme de canal sodique qui a une sensibilité limitée au TTX et se trouve en grande partie dans les axones de petit diamètre tels que ceux trouvés dans les neurones de nociception . Lorsqu'un niveau significatif de TTX est ingéré, il se lie aux canaux sodiques des neurones et réduit leur perméabilité membranaire au sodium. Il en résulte un seuil efficace accru de signaux excitateurs requis afin d'induire un potentiel d'action dans un neurone postsynaptique. L'effet de ce seuil de signalisation accru est une excitabilité réduite des neurones post-synaptiques et une perte subséquente de la fonction motrice et sensorielle qui peut entraîner la paralysie et la mort. Bien que la ventilation assistée puisse augmenter les chances de survie après une exposition au TTX, il n'existe actuellement aucune antitoxine. L'utilisation de l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase Neostigmine ou de l' atropine antagoniste muscarinique de l'acétylcholine (qui inhibera l'activité parasympathique) peut cependant augmenter suffisamment l'activité du nerf sympathique pour améliorer les chances de survie après une exposition au TTX.
Canal potassique
Tétraéthylammonium
Le tétraéthylammonium (TEA) est un composé qui, comme un certain nombre de neurotoxines, a été identifié pour la première fois par ses effets néfastes sur le système nerveux et dont la capacité d'inhiber la fonction des nerfs moteurs et donc la contraction de la musculature d'une manière similaire à celui de curare. De plus, par l'administration chronique de TEA, une atrophie musculaire serait induite. Il a été déterminé plus tard que la TEA fonctionne in vivo principalement grâce à sa capacité à inhiber à la fois les canaux potassiques responsables du redresseur retardé observé dans un potentiel d'action et une certaine population de canaux potassiques dépendants du calcium. C'est cette capacité à inhiber le flux de potassium dans les neurones qui a fait du TEA l'un des outils les plus importants des neurosciences. Il a été émis l'hypothèse que la capacité du TEA à inhiber les canaux potassiques est dérivée de sa structure de remplissage d'espace similaire aux ions potassium. Ce qui rend le TEA très utile pour les neuroscientifiques est sa capacité spécifique à éliminer l'activité des canaux potassiques, permettant ainsi l'étude des contributions à la réponse neuronale d'autres canaux ioniques tels que les canaux sodiques voltage-dépendants. En plus de ses nombreuses utilisations dans la recherche en neurosciences, il a été démontré que le TEA est un traitement efficace de la maladie de Parkinson grâce à sa capacité à limiter la progression de la maladie.
Canal chlorure
Chlorotoxine
La chlorotoxine (Cltx) est le composé actif présent dans le venin de scorpion et est principalement toxique en raison de sa capacité à inhiber la conductance des canaux chlorure . L'ingestion de volumes létaux de Cltx entraîne une paralysie par cette perturbation des canaux ioniques. Semblable à la toxine botulique, Cltx s'est avéré posséder une valeur thérapeutique significative. Des preuves ont montré que Cltx peut inhiber la capacité des gliomes à infiltrer les tissus nerveux sains dans le cerveau, réduisant considérablement les dommages invasifs potentiels causés par les tumeurs.
Canal calcique
Conotoxine
Les conotoxines représentent une catégorie de poisons produits par l'escargot cône marin et sont capables d'inhiber l'activité d'un certain nombre de canaux ioniques tels que les canaux calciques, sodiques ou potassiques. Dans de nombreux cas, les toxines libérées par les différents types d' escargots coniques comprennent une gamme de différents types de conotoxines, qui peuvent être spécifiques à différents canaux ioniques, créant ainsi un venin capable d'interrompre la fonction nerveuse à grande échelle. L'une des formes uniques de conotoxines, la ω-conotoxine ( ω-CgTx ) est hautement spécifique des canaux Ca et s'est avérée utile pour les isoler d'un système. Comme le flux de calcium est nécessaire pour une bonne excitabilité d'une cellule, toute inhibition significative pourrait empêcher une grande quantité de fonctionnalité. De manière significative, ω-CgTx est capable de se lier à long terme et d'inhiber les canaux calciques voltage-dépendants situés dans les membranes des neurones mais pas dans celles des cellules musculaires.
Libération des vésicules synaptiques
Toxine botulique
La toxine botulique (BTX) est un groupe de neurotoxines constitué de huit composés distincts, appelés BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, qui sont produits par la bactérie Clostridium botulinum et entraînent une paralysie musculaire . . Une caractéristique particulièrement unique de la BTX est son utilisation thérapeutique relativement courante dans le traitement des troubles de la dystonie et de la spasticité , ainsi que dans l'induction de l'atrophie musculaire , bien qu'elle soit la substance la plus toxique connue. La BTX fonctionne de manière périphérique pour inhiber la libération d'acétylcholine (ACh) à la jonction neuromusculaire par la dégradation des protéines SNARE nécessaires à la fusion vésicule-membrane de l'ACh . Comme la toxine est hautement biologiquement active, une dose estimée de 1 μg/kg de poids corporel est suffisante pour induire un volume courant insuffisant et la mort par asphyxie qui en résulte . En raison de leur toxicité élevée, les antitoxines BTX ont été un domaine de recherche actif. Il a été montré que la capsaïcine (composé actif responsable de la chaleur chez les piments ) peut se lier au récepteur TRPV1 exprimé sur les neurones cholinergiques et inhiber les effets toxiques de la BTX.
Toxine tétanique
La neurotoxine tétanique (TeNT) est un composé qui réduit fonctionnellement les transmissions inhibitrices dans le système nerveux entraînant la tétanie musculaire. TeNT est similaire à BTX, et est en fait très similaire dans sa structure et son origine ; toutes deux appartenant à la même catégorie de neurotoxines clostridiennes . Comme BTX, TeNT inhibe la communication inter-neurones au moyen de la libération de neurotransmetteurs vésiculaires (NT). Une différence notable entre les deux composés est que si la BTX inhibe les contractions musculaires , la TeNT les induit. Bien que les deux toxines inhibent la libération de vésicules au niveau des synapses neuronales, la raison de cette manifestation différente est que la BTX fonctionne principalement dans le système nerveux périphérique (SNP) tandis que la TeNT est largement active dans le système nerveux central (SNC). Ceci est le résultat de la migration des TeNT à travers les motoneurones vers les neurones inhibiteurs de la moelle épinière après leur entrée par endocytose . Il en résulte une perte de fonction dans les neurones inhibiteurs du SNC entraînant des contractions musculaires systémiques . Semblable au pronostic d'une dose mortelle de BTX, TeNT conduit à la paralysie et à la suffocation subséquente .
Barrière hémato-encéphalique
Aluminium
Le comportement neurotoxique de l'aluminium est connu pour se produire lors de son entrée dans le système circulatoire , où il peut migrer vers le cerveau et inhiber certaines des fonctions cruciales de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Une perte de fonction dans la BHE peut produire des dommages importants aux neurones du SNC, car la barrière protégeant le cerveau des autres toxines présentes dans le sang ne sera plus capable d'une telle action. Bien que le métal soit connu pour être neurotoxique, les effets sont généralement limités aux patients incapables d'éliminer les ions en excès du sang, tels que ceux souffrant d'insuffisance rénale . Les patients souffrant de toxicité à l'aluminium peuvent présenter des symptômes tels qu'un apprentissage altéré et une coordination motrice réduite . De plus, les niveaux systémiques d'aluminium sont connus pour augmenter avec l'âge et il a été démontré qu'ils sont en corrélation avec la maladie d'Alzheimer , l'impliquant en tant que composé causal neurotoxique de la maladie. Malgré sa toxicité connue sous sa forme ionique, les études sont partagées sur la toxicité potentielle de l'utilisation de l'aluminium dans les emballages et les appareils de cuisson.
Mercure
Le mercure est capable d'induire des dommages au SNC en migrant dans le cerveau en traversant la BHE. Le mercure existe dans un certain nombre de composés différents, bien que le méthylmercure (MeHg + ), le diméthylmercure et le diéthylmercure soient les seules formes significativement neurotoxiques. Le diéthylmercure et le diméthylmercure sont considérés comme faisant partie des neurotoxines les plus puissantes jamais découvertes. Le MeHg + est généralement acquis par la consommation de fruits de mer , car il a tendance à se concentrer dans les organismes situés en haut de la chaîne alimentaire. Il est connu que l'ion mercurique inhibe le transport des acides aminés (AA) et du glutamate (Glu), entraînant potentiellement des effets excitotoxiques.
Agonistes et antagonistes des récepteurs
Anatoxine-a
Vidéo externe | |
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Facteur de mort très rapide Université de Nottingham |
Des enquêtes sur l'anatoxine- a , également connue sous le nom de "facteur de mort très rapide", ont commencé en 1961 à la suite de la mort de vaches qui avaient bu dans un lac contenant une prolifération d'algues en Saskatchewan, au Canada. Il s'agit d'une cyanotoxine produite par au moins quatre genres différents de cyanobactéries et a été signalée en Amérique du Nord, en Europe, en Afrique, en Asie et en Nouvelle-Zélande.
Effets toxiques de l'anatoxine - une progression très rapide car elle agit directement sur les cellules nerveuses ( neurones ). Les symptômes progressifs de l'exposition à l'anatoxine- a sont une perte de coordination, des contractions musculaires , des convulsions et une mort rapide par paralysie respiratoire . Les tissus nerveux qui communiquent avec les muscles contiennent un récepteur appelé récepteur nicotinique de l'acétylcholine . La stimulation de ces récepteurs provoque une contraction musculaire . L'anatoxine - une molécule est façonnée de manière à s'adapter à ce récepteur, et de cette façon, elle imite le neurotransmetteur naturel normalement utilisé par le récepteur, l'acétylcholine . Une fois qu'elle a déclenché une contraction, l'anatoxine- a ne permet pas aux neurones de revenir à leur état de repos, car elle n'est pas dégradée par la cholinestérase qui remplit normalement cette fonction. En conséquence, les cellules musculaires se contractent en permanence, la communication entre le cerveau et les muscles est perturbée et la respiration s'arrête.
Lorsqu'elle a été découverte pour la première fois, la toxine s'appelait le facteur de mort très rapide (VFDF) car, lorsqu'elle était injectée dans la cavité corporelle de souris, elle provoquait des tremblements, une paralysie et la mort en quelques minutes. En 1977, la structure du VFDF a été déterminée comme un alcaloïde aminé bicyclique secondaire et il a été renommé anatoxine- a . Structurellement, il est similaire à la cocaïne. L'anatoxine - a suscite un intérêt continu en raison des dangers qu'elle présente pour les eaux récréatives et potables, et parce qu'il s'agit d'une molécule particulièrement utile pour étudier les récepteurs de l'acétylcholine dans le système nerveux. Le caractère mortel de la toxine signifie qu'elle a un potentiel militaire élevé en tant qu'arme à toxine.
Bungarotoxine
La bungarotoxine est un composé ayant une interaction connue avec les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR), qui constituent une famille de canaux ioniques dont l'activité est déclenchée par la liaison des neurotransmetteurs. La bungarotoxine est produite sous différentes formes, bien que l'une des formes couramment utilisées soit la forme alpha à longue chaîne, l' α-bungarotoxine , qui est isolée du serpent krait bagué . Bien qu'extrêmement toxique si elle est ingérée, l'α-bungarotoxine a montré une grande utilité en neurosciences car elle est particulièrement apte à isoler les nAChR en raison de sa forte affinité pour les récepteurs. Comme il existe plusieurs formes de bungarotoxine, il existe différentes formes de nAChR auxquelles elles se lieront, et l'α-bungarotoxine est particulièrement spécifique pour l' α7-nAChR . Ce α7-nAChR fonctionne pour permettre l'influx d'ions calcium dans les cellules, et donc lorsqu'il est bloqué par la bungarotoxine ingérée, il produira des effets néfastes, car la signalisation de l'ACh sera inhibée. De même, l'utilisation de l'α-bungarotoxine peut être très utile en neurosciences s'il est souhaitable de bloquer le flux de calcium afin d'isoler les effets d'autres canaux. De plus, différentes formes de bungarotoxine peuvent être utiles pour étudier les nAChR inhibés et leur flux d'ions calcium résultant dans différents systèmes du corps. Par exemple, l'α-bungarotoxine est spécifique des nAChR trouvés dans la musculature et la κ-bungarotoxine est spécifique des nAChR trouvés dans les neurones.
Caramboxine
La caramboxine (CBX) est une toxine présente dans la carambole ( Averrhoa carambola) . Les personnes atteintes de certains types de maladies rénales sont susceptibles d'avoir des effets neurologiques indésirables, notamment une intoxication, des convulsions et même la mort après avoir mangé des caramboles ou bu du jus à base de ce fruit. La caramboxine est une nouvelle toxine d'acide aminé non peptidique qui stimule les récepteurs du glutamate dans les neurones. La caramboxine est un agoniste des récepteurs ionotropes glutamatergiques NMDA et AMPA avec de puissantes propriétés excitatrices, convulsivantes et neurodégénératives.
Curare
Le terme « curare » est ambigu car il a été utilisé pour décrire un certain nombre de poisons qui, au moment de leur dénomination, étaient compris différemment des compréhensions actuelles. Dans le passé, la caractérisation signifiait les poisons utilisés par les tribus sud-américaines sur les flèches ou les fléchettes , bien qu'elle ait mûri pour spécifier une catégorisation spécifique des poisons qui agissent sur la jonction neuromusculaire pour inhiber la signalisation et ainsi induire la relaxation musculaire. La catégorie des neurotoxines contient un certain nombre de poisons distincts, bien que tous aient été à l'origine purifiés à partir de plantes originaires d'Amérique du Sud. L'effet auquel le poison de curare injecté est généralement associé est une paralysie musculaire et la mort qui en résulte. Le curare a notamment pour fonction d'inhiber les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire . Normalement, ces canaux récepteurs permettent aux ions sodium dans les cellules musculaires d'initier un potentiel d'action qui conduit à la contraction musculaire. En bloquant les récepteurs, la neurotoxine est capable de réduire significativement la signalisation des jonctions neuromusculaires, effet qui a conduit à son utilisation par les anesthésistes pour produire une relaxation musculaire.
Interférence du cytosquelette
Ammoniac
La toxicité de l'ammoniac est souvent observée par deux voies d'administration, soit par la consommation, soit par des affections endogènes telles que l'insuffisance hépatique . Un cas notable dans lequel la toxicité de l'ammoniac est courante est la réponse à une cirrhose du foie qui entraîne une encéphalopathie hépatique et peut entraîner un œdème cérébral (Haussinger 2006). Cet œdème cérébral peut être le résultat d'un remodelage des cellules nerveuses. En raison de l'augmentation des concentrations, il a été démontré que l'activité de l'ammoniac in vivo induisait un gonflement des astrocytes dans le cerveau par une production accrue de cGMP (Cyclic Guanosine Monophosphate) dans les cellules, ce qui entraîne des modifications du cytosquelette médiées par la protéine kinase G (PKG). L'effet résultant de cette toxicité peut être une réduction du métabolisme énergétique et de la fonction cérébrale. Il est important de noter que les effets toxiques de l'ammoniac sur le remodelage des astrocytes peuvent être réduits par l'administration de L-carnitine . Ce remodelage des astrocytes semble être médié par la transition de perméabilité mitochondriale induite par l'ammoniac . Cette transition mitochondriale est le résultat direct de l'activité de la glutamine , un composé qui se forme à partir de l'ammoniac in vivo. L'administration d' antioxydants ou d'inhibiteur de la glutaminase peut réduire cette transition mitochondriale, et potentiellement aussi le remodelage des astrocytes.
Arsenic
L'arsenic est une neurotoxine que l'on trouve couramment concentrée dans les zones exposées au ruissellement agricole , aux mines et aux sites de fusion (Martinez-Finley 2011). L'un des effets de l'ingestion d'arsenic au cours du développement du système nerveux est l'inhibition de la croissance des neurites qui peut se produire à la fois dans le SNP et dans le SNC. Cette inhibition de la croissance des neurites peut souvent entraîner des anomalies de la migration neuronale et des modifications morphologiques importantes des neurones au cours du développement , conduisant souvent à des anomalies du tube neural chez les nouveau-nés . En tant que métabolite de l'arsenic, l'arsénite se forme après l'ingestion d'arsenic et a montré une toxicité significative pour les neurones dans les 24 heures suivant l'exposition. Le mécanisme de cette cytotoxicité fonctionne par le biais d'augmentations induites par l'arsénite des niveaux d'ions calcium intracellulaires dans les neurones, ce qui peut ensuite réduire le potentiel transmembranaire mitochondrial qui active les caspases , déclenchant la mort cellulaire. Une autre fonction connue de l'arsénite est sa nature destructrice envers le cytosquelette par inhibition du transport des neurofilaments . Ceci est particulièrement destructeur car les neurofilaments sont utilisés dans la structure et le support cellulaires de base. L'administration de lithium s'est toutefois révélée prometteuse pour restaurer une partie de la motilité perdue des neurofilaments. De plus, comme pour d'autres traitements aux neurotoxines, l'administration de certains antioxydants s'est révélée prometteuse pour réduire la neurotoxicité de l'arsenic ingéré.
Cytotoxicité médiée par le calcium
Mener
Le plomb est une neurotoxine puissante dont la toxicité est reconnue depuis au moins des milliers d'années. Bien que les effets neurotoxiques du plomb se retrouvent chez les adultes et les jeunes enfants , le cerveau en développement est particulièrement sensible aux dommages induits par le plomb, effets qui peuvent inclure l'apoptose et l'excitotoxicité. Un mécanisme sous-jacent par lequel le plomb peut causer des dommages est sa capacité à être transporté par des pompes à calcium ATPase à travers la BHE, permettant un contact direct avec les cellules fragiles du système nerveux central. La neurotoxicité résulte de la capacité du plomb à agir de la même manière que les ions calcium, car le plomb concentré entraînera une absorption cellulaire du calcium qui perturbe l' homéostasie cellulaire et induit l'apoptose. C'est cette augmentation de calcium intracellulaire qui active la protéine kinase C (PKC), qui se manifeste par des déficits d'apprentissage chez les enfants à la suite d'une exposition précoce au plomb. En plus d'induire l'apoptose, le plomb inhibe la signalisation des interneurones en perturbant la libération de neurotransmetteurs médiée par le calcium.
Des neurotoxines aux effets multiples
Éthanol
En tant que neurotoxine, il a été démontré que l'éthanol induisait des dommages au système nerveux et affectait le corps de diverses manières. Parmi les effets connus de l'exposition à l'éthanol figurent des conséquences à la fois transitoires et durables. Certains des effets durables comprennent une neurogenèse réduite à long terme dans l' hippocampe , une atrophie cérébrale généralisée et une inflammation induite dans le cerveau. Il convient de noter qu'il a également été démontré que l'ingestion chronique d'éthanol induisait une réorganisation des constituants de la membrane cellulaire, conduisant à une bicouche lipidique marquée par une augmentation des concentrations membranaires de cholestérol et de graisses saturées . Ceci est important car le transport des neurotransmetteurs peut être altéré par l'inhibition du transport vésiculaire, ce qui entraîne une diminution de la fonction du réseau neuronal. Un exemple significatif de communication inter-neurone réduite est la capacité de l'éthanol à inhiber les récepteurs NMDA dans l'hippocampe, ce qui entraîne une potentialisation à long terme (LTP) et une acquisition de mémoire réduites. Il a été démontré que le NMDA joue un rôle important dans la LTP et, par conséquent, dans la formation de la mémoire. Avec l'apport chronique d'éthanol, cependant, la susceptibilité de ces récepteurs NMDA à induire la LTP augmente dans les neurones dopaminergiques mésolimbiques d'une manière dépendante de l'inositol 1,4,5-triphosphate (IP3). Cette réorganisation peut conduire à une cytotoxicité neuronale à la fois par hyperactivation des neurones postsynaptiques et par dépendance induite à la consommation continue d'éthanol. Il a en outre été démontré que l'éthanol réduit directement l'accumulation intracellulaire d'ions calcium en inhibant l'activité des récepteurs NMDA, et réduit ainsi la capacité d'apparition de LTP.
En plus des effets neurotoxiques de l'éthanol chez les organismes matures, l'ingestion chronique est capable d'induire de graves troubles du développement. La preuve a été montrée pour la première fois en 1973 d'un lien entre la consommation chronique d'éthanol par les mères et les défauts de leur progéniture. Ce travail a été à l'origine de la création de la classification du syndrome d'alcoolisme fœtal , une maladie caractérisée par des aberrations de morphogenèse courantes telles que des défauts de formation craniofaciale , de développement des membres et de formation cardiovasculaire . Il a été démontré que l'ampleur de la neurotoxicité de l'éthanol chez les fœtus entraînant le syndrome d'alcoolisation fœtale dépend des niveaux d'antioxydants dans le cerveau, comme la vitamine E . Comme le cerveau fœtal est relativement fragile et sensible aux stress induits, de graves effets délétères de l'exposition à l'alcool peuvent être observés dans des zones importantes telles que l'hippocampe et le cervelet . La gravité de ces effets dépend directement de la quantité et de la fréquence de consommation d'éthanol par la mère et du stade de développement du fœtus. On sait que l'exposition à l'éthanol entraîne une réduction des niveaux d'antioxydants, un dysfonctionnement mitochondrial (Chu 2007) et la mort neuronale subséquente, apparemment en raison de la génération accrue d' espèces oxydatives réactives (ROS). Il s'agit d'un mécanisme plausible, car il existe une présence réduite dans le cerveau fœtal d'enzymes antioxydantes telles que la catalase et la peroxydase . À l'appui de ce mécanisme, l'administration de niveaux élevés de vitamine E alimentaire entraîne une réduction ou une élimination des effets neurotoxiques induits par l'éthanol chez les fœtus.
n-hexane
n- L'hexane est une neurotoxine responsable de l'empoisonnement de plusieurs ouvriers d'usines électroniques chinoises ces dernières années.
Neurotoxines sélectives des récepteurs
député +
MPP + , le métabolite toxique du MPTP est une neurotoxine sélective qui interfère avec la phosphorylation oxydative dans les mitochondries en inhibant le complexe I , entraînant l'épuisement de l'ATP et la mort cellulaire subséquente. Cela se produit presque exclusivement dans les neurones dopaminergiques de la substantia nigra , entraînant la présentation d' un parkinsonisme permanent chez les sujets exposés 2 à 3 jours après l'administration.
Sources de neurotoxines endogènes
Contrairement à la plupart des sources courantes de neurotoxines acquises par l'organisme par ingestion, les neurotoxines endogènes proviennent et exercent leurs effets in vivo . De plus, bien que la plupart des venins et des neurotoxines exogènes possèdent rarement des capacités in vivo utiles, les neurotoxines endogènes sont couramment utilisées par le corps de manière utile et saine, comme l'oxyde nitrique qui est utilisé dans la communication cellulaire. Ce n'est souvent que lorsque ces composés endogènes deviennent très concentrés qu'ils entraînent des effets dangereux.
L'oxyde nitrique
Bien que l'oxyde nitrique (NO) soit couramment utilisé par le système nerveux dans la communication et la signalisation inter-neurones, il peut être actif dans les mécanismes conduisant à l'ischémie dans le cerveau (Iadecola 1998). La neurotoxicité du NO est basée sur son importance dans l'excitotoxicité du glutamate, car le NO est généré de manière dépendante du calcium en réponse à l'activation du NMDA médiée par le glutamate, qui se produit à un taux élevé dans l'excitotoxicité du glutamate. Bien que le NO facilite l'augmentation du flux sanguin vers les régions potentiellement ischémiques du cerveau, il est également capable d'augmenter le stress oxydatif , induisant des dommages à l'ADN et l'apoptose. Ainsi, une présence accrue de NO dans une zone ischémique du SNC peut produire des effets toxiques significatifs.
Glutamate
Le glutamate , comme l'oxyde nitrique, est un composé produit de manière endogène utilisé par les neurones pour fonctionner normalement, étant présent en petites concentrations dans la matière grise du SNC. L'une des utilisations les plus notables du glutamate endogène est sa fonctionnalité en tant que neurotransmetteur excitateur. Lorsqu'il est concentré, cependant, le glutamate devient toxique pour les neurones environnants. Cette toxicité peut être à la fois le résultat de la létalité directe du glutamate sur les neurones et le résultat d'un flux de calcium induit dans les neurones entraînant un gonflement et une nécrose. Il a été démontré que ces mécanismes jouent un rôle important dans des maladies et des complications telles que la maladie de Huntington , l'épilepsie et les accidents vasculaires cérébraux .
Voir également
Remarques
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Lectures complémentaires
- Livre sur les faits du cerveau à la Society for Neuroscience
- Textes de neurosciences à la faculté de médecine de l'Université du Texas
- Neurotoxicologie in vitro : une introduction à Springerlink
- Biologie du récepteur NMDA au NCBI
- Advances in the Neuroscience of Addiction, 2e édition au NCBI
Liens externes
- Agence de protection de l'environnement à l'Agence de protection de l'environnement des États-Unis
- Alcool et alcoolisme à Oxford Medical Journals
- Neurotoxicologie chez Elsevier Journals
- Institut Neurotoxin à l'Institut Neurotoxin
- [1] Neurotoxines] sur Toxipedia