Ornithine décarboxylase - Ornithine decarboxylase
| ornithine décarboxylase | |||||||||
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 Dimère d'ornithine décarboxylase, humain
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| Identifiants | |||||||||
| CE n° | 4.1.1.17 | ||||||||
| N ° CAS. | 9024-60-6 | ||||||||
| Bases de données | |||||||||
| IntEnz | Vue IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrée BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Vue NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Entrée KEGG | ||||||||
| MétaCycle | voie métabolique | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| Structures de l' APB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologie des gènes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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| ornithine décarboxylase | |||||||
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| Identifiants | |||||||
| symbole | ODC1 | ||||||
| gène NCBI | 4953 | ||||||
| HGNC | 8109 | ||||||
| OMIM | 165640 | ||||||
| RéfSeq | NM_002539 | ||||||
| UniProt | P11926 | ||||||
| Autre informations | |||||||
| Numéro CE | 4.1.1.17 | ||||||
| Lieu | Chr. 2 p25 | ||||||
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L'enzyme ornithine décarboxylase (ODC) catalyse la décarboxylation de l' ornithine (un produit du cycle de l' urée ) pour former la putrescine . Cette réaction est l' étape engagée dans la synthèse des polyamines . Chez l'homme, cette protéine possède 461 acides aminés et forme un homodimère .
Mécanisme de réaction
La lysine 69 sur l'ornithine décarboxylase (ODC) se lie au cofacteur pyridoxal phosphate pour former une base de Schiff . L'ornithine déplace la lysine pour former une base de Schiff attachée à l'orthonine, qui se décarboxyle pour former un intermédiaire quinoïde . Cet intermédiaire se réorganise pour former une base de Schiff attachée à la putrescine , qui est attaquée par la lysine pour libérer le produit de putrescine et reformer l'ODC lié au PLP.
Il s'agit de la première étape et de l'étape limitante chez l'homme pour la production de polyamines , des composés nécessaires à la division cellulaire .
Structure
La forme active de l'ornithine décarboxylase est un homodimère . Chaque monomère contient un domaine en tonneau, constitué d'un tonneau alpha-bêta , et un domaine en feuille, composé de deux feuillets bêta . Les domaines sont reliés par des boucles. Les monomères se connectent les uns aux autres via des interactions entre le fût d'un monomère et la feuille de l'autre. La liaison entre les monomères est relativement faible et l'ODC s'interconvertit rapidement entre les formes monomères et dimères dans la cellule.
Le cofacteur phosphate de pyridoxal se lie à la lysine 69 à l' extrémité C-terminale du domaine en tonneau. Le site actif est à l'interface des deux domaines, dans une cavité formée par des boucles des deux monomères.
Fonction
La réaction de décarboxylation de l'ornithine catalysée par l'ornithine décarboxylase est la première étape engagée dans la synthèse des polyamines , en particulier la putrescine , la spermidine et la spermine . Les polyamines sont importantes pour stabiliser la structure de l'ADN, la voie de réparation des cassures double brin de l'ADN et en tant qu'antioxydants . Par conséquent, l'ornithine décarboxylase est une enzyme essentielle à la croissance cellulaire, produisant les polyamines nécessaires pour stabiliser l'ADN nouvellement synthétisé. Le manque d'ODC provoque l' apoptose cellulaire chez les souris embryonnaires, induite par des dommages à l'ADN.
Dégradation protéasomale
L'ODC est la protéine cellulaire la mieux caractérisée soumise à une dégradation protéasomale indépendante de l' ubiquitine . Bien que la plupart des protéines doivent d'abord être marquées avec de multiples molécules d' ubiquitine avant d'être liées et dégradées par le protéasome , la dégradation de l'ODC est plutôt médiée par plusieurs sites de reconnaissance sur la protéine et son antizyme de facteur accessoire . Le processus de dégradation de l'ODC est régulé dans une boucle de rétroaction négative par ses produits de réaction.
Jusqu'à ce qu'un rapport de Sheaff et al. (2000), qui a démontré que l'inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline (Cdk) p21Cip1 est également dégradé par le protéasome d'une manière indépendante de l'ubiquitine, l'ODC était le seul exemple clair de dégradation protéasomale indépendante de l'ubiquitine.
Signification clinique
L'ODC est une cible transcriptionnelle de l' oncogène Myc et est régulée à la hausse dans une grande variété de cancers. Les produits polyamines de la voie initialisée par l'ODC sont associés à une croissance cellulaire accrue et à une apoptose réduite . La lumière ultraviolette , l' amiante et les androgènes libérés par la prostate sont tous connus pour induire une activité ODC accrue associée au cancer. Il a été démontré que les inhibiteurs de l'ODC tels que l' éflornithine réduisent efficacement les cancers dans les modèles animaux, et des médicaments ciblant l'ODC sont actuellement testés pour une utilisation clinique potentielle. Le mécanisme par lequel l'ODC favorise la cancérogenèse est complexe et pas entièrement connu. En plus de leur effet direct sur la stabilité de l'ADN, les polyamines régulent également à la hausse les gènes des jonctions lacunaires et régulent à la baisse les gènes des jonctions serrées . Les gènes des jonctions lacunaires sont impliqués dans la communication entre les cellules cancérigènes et les gènes des jonctions serrées agissent comme des suppresseurs de tumeurs.
L'expression du gène ODC est induite par un grand nombre de stimuli biologiques, y compris l' activité épileptique dans le cerveau. L'inactivation de l'ODC par la difluorométhylornithine ( éflornithine ) est utilisée pour traiter le cancer et la pilosité faciale chez les femmes ménopausées.
L'ODC est également une enzyme indispensable aux parasites comme le trypanosoma , la giardia et le plasmodium , un fait exploité par le médicament éflornithine .
Les références
Liens externes
- Ornithine décarboxylase sur herkules.oulu.fi
- Ornithine + décarboxylase à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
