Phényléthanolamine N-méthyltransférase - Phenylethanolamine N-methyltransferase
| phényléthanolamine N-méthyltransférase | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Monomère de phényléthanolamine N-méthyltransférase, humain
| |||||||
| Identifiants | |||||||
| symbole | PNMT | ||||||
| Alt. symboles | PENT | ||||||
| gène NCBI | 5409 | ||||||
| HGNC | 9160 | ||||||
| OMIM | 171190 | ||||||
| RéfSeq | NM_002686 | ||||||
| UniProt | P11086 | ||||||
| Autre informations | |||||||
| Numéro CE | 2.1.1.28 | ||||||
| Lieu | Chr. 17 q21-q22 | ||||||
| |||||||
La phényléthanolamine N-méthyltransférase ( PNMT ) est une enzyme présente principalement dans la médullosurrénale qui convertit la noradrénaline (noradrénaline) en épinéphrine (adrénaline). Il est également exprimé dans de petits groupes de neurones du cerveau humain et dans des populations sélectionnées de cardiomyocytes .
Structure
La PNMT est une protéine dont le gène codant se trouve sur le chromosome 17 chez l'homme. Il se compose de 4 exons et est une protéine de 30 kDa. Il partage de nombreuses propriétés trouvées parmi les autres méthyltransférases . Sa séquence est la plus proche de la glycine-N-méthyl transférase ( GNMT ). Il partage également de nombreuses propriétés structurelles comme la forme de la lèvre pliante avec la catéchol-O-méthyl transférase (COMT), bien qu'il partage moins d'identité de séquence. Plusieurs caractéristiques de la structure comme cette lèvre repliée suggèrent que la PNMT est une adaptation récente à la famille des enzymes de synthèse des catécholamines, évoluant plus tard que la COMT, mais avant d'autres méthyltransférases comme la GNMT.
La S-adénosyl-L-méthionine (SAM) est un cofacteur requis. La région de liaison au site actif pour le cofacteur SAM contient un grand nombre de liaisons pi de résidus phénylalanine et tyrosine dans le site actif, ce qui aide à le maintenir dans sa poche de liaison grâce à l' empilement pi . Parmi tous les variants PNMT connus dans la nature, il y a 7 résidus aromatiques cruciaux conservés dans le site actif.
Le résidu Glutamine 185 est nécessaire à la fixation du substrat catécholamine. Le remplacement de ce résidu par un autre permet de décupler jusqu'à trois cent fois l'efficacité catalytique du PNMT.
En l'absence d'inhibiteur ou de ligand, un groupe phosphate est lié au site actif pour stabiliser cette région.
Le PNMT humain forme des dimères en solution. Lorsque les cristaux de PNMT sont cultivés dans des solutions non réductrices, deux liaisons disulfure se forment entre les cystéines 48 et 139 sur des chaînes opposées. Cette dimérisation n'a aucun effet sur l'activité catalytique de l'enzyme.
Mécanisme
La PNMT catalyse le transfert d'un groupe méthyle de SAM à la norépinéphrine, la convertissant en épinéphrine. Il fonctionne en rapprochant le cofacteur SAM et le substrat, de sorte que le groupe méthyle réactif puisse être attaqué par l'amine primaire de la molécule de noradrénaline ou un autre substrat de catécholamines . Le groupe méthyle de SAM est très réactif, de sorte que la structure et le placement de la noradrénaline et de la SAM sont cruciaux pour un schéma de méthylation correct sur le produit.
Alors que la PNMT méthyle la norépinéphrine en le composé actif épinéphrine , la norépinéphrine peut également être méthylée par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT), une autre méthyltransférase qui ajoute un groupe méthyle à un emplacement différent, produisant à son tour le composé inactif métanéphrine . Les méthyltransférases sont très courantes dans les voies de synthèse et de désactivation des catécholamines.
Le PNMT est également impliqué dans la biosynthèse des amines traces N- méthylées : il métabolise la phénéthylamine en N- méthylphénéthylamine (un isomère de position de l' amphétamine ), la p - octopamine en synéphrine et la p - tyramine en N- méthyltyramine .
 |
Régulation
Une expression PNMT élevée est l'un des moyens par lesquels la réponse au stress se répercute positivement sur elle-même. Une augmentation des hormones de stress ou des impulsions nerveuses due au stress peut amener la PNMT à convertir plus de norépinéphrine en épinéphrine. Cela augmente la puissance du système de réponse des catécholamines, augmentant la production sympathique et rendant la réponse au stress plus profonde.
La PNMT est connue pour être régulée par les glucocorticoïdes fabriqués dans la glande surrénale . L' influence positive de la corticostérone sur le maintien de l'ARNm de la PNMT est une façon de réguler l'expression des PNMT. Il a également été démontré que les glucocorticoïdes augmentent la demi-vie biologique de l'enzyme in vitro. Chez les animaux ayant subi une ablation de l'hypophyse, l'ajout de glucocorticoïdes allonge considérablement la demi-vie des enzymes PNMT.
Des niveaux élevés de PNMT peuvent également être déclenchés par des impulsions nerveuses splanchniques . Les influx nerveux augmentent la synthèse de l'ARNm des PNMT en affectant certaines séquences promotrices.
Il a également été démontré que l'immobilisation du stress pendant quelques heures augmente l'activité de la PNMT chez le rat. Ce traitement prend environ une semaine pour manifester une différence dans les niveaux de PNMT.
SAM agit non seulement comme un cofacteur pour la PNMT, mais aide également à stabiliser l'enzyme et à augmenter la demi-vie en la rendant plus résistante à la coupure par la trypsine protéase.
Localisation
La synthèse de l'épinéphrine et, par conséquent, la localisation de la PNMT se sont avérées en grande partie contenues dans la médullosurrénale ou la glande surrénale de la plupart des espèces. La PNMT a été localisée chez la plupart des mammifères adultes dans le cytoplasme de ces cellules médullaires.
Des études plus récentes montrent également que l'ARNm et la protéine PNMT sont également exprimés dans d'autres régions du corps. Certaines voies neurales, la rétine et à la fois les oreillettes et les ventricules du cœur sont maintenant élucidés en tant que sites d'expression de la PNMT. L'épinéphrine est produite dans de petits groupes de neurones dans le cerveau humain qui expriment la PNMT ; ces neurones se projettent à partir d'un noyau adjacent (ventrolatéral) à l' area postrema et à partir d'un noyau situé dans la région dorsale du tractus solitaire .
Maladie
La fonction normale et les défauts de la PNMT sont associés à de multiples maladies et troubles.
Vitiligo
Une diminution des niveaux d'activité PNMT mesurée par l' épinéphrine et la norépinéphrine est observée dans la peau des patients atteints de vitiligo dans les kératinocytes , qui ont normalement une activité PNMT plus élevée.
Intoxication à l'éthanol
Deux puissants inhibiteurs de la PNMT (LY134046 et LY78335) étaient des antagonistes de longue durée de l'intoxication à l'éthanol et de la sédation. Cela suggère un rôle central que jouent la PNMT et l'épinéphrine dans la synthèse de la sédation et de l'intoxication induites par l' éthanol et le pentobarbital .
La maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer a également été associée à une activité réduite de la PNMT humaine dans les régions du cerveau les plus associées à la dégénérescence de la maladie. Il existe également des associations significatives avec les polymorphismes de la PNMT et l'apparition précoce de la maladie d'Alzheimer.
Inhibition
Les inhibiteurs classiques de la PNMT comprennent les benzimidazoles , les quinolones et les purines . L'inhibition peut également être produite par l'ajout de S-désoxyadénosyl L-homocystéine , un remplacement pour le cofacteur SAM, qui lui ressemble, mais il manque le groupe méthyle, donc aucun transfert de méthyle n'est possible.
Les références
Liens externes
- Phényléthanolamine+N-Méthyltransférase à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
