Physostigmine - Physostigmine

Physostigmine
Physostigmine.svg
Donnée clinique
Appellations commerciales Antilirium
AHFS / Drugs.com Monographie

Catégorie grossesse
Voies d'
administration
intraveineux, intramusculaire, ophtalmique
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Métabolisme Métabolite majeur : Eséroline
Identifiants
  • (3a S ,8a R )-1,3a,8-Triméthyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3- b ]indol-5-yl méthylcarbamate
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 100.000.302 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 15 H 21 N 3 O 2
Masse molaire 275,352  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
  • O=C(Oc1cc2c(cc1)N([C@H]3N(CC[C@@]23C)C)C)NC
  • InChI=1S/C15H21N3O2/c1-15-7-8-17(3)13(15)18(4)12-6-5-10(9-11(12)15)20-14(19)16- 2/h5-6,9,13H,7-8H2,1-4H3,(H,16,19)/t13-,15+/m1/s1 ChèqueOui
  • Clé : PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N ChèqueOui
  (Vérifier)

La physostigmine (également connue sous le nom d' ésérine d' éséré , le nom ouest-africain du haricot de Calabar ) est un alcaloïde parasympathomimétique hautement toxique , en particulier un inhibiteur réversible de la cholinestérase . Il se produit naturellement dans le haricot de Calabar et l' arbre de Manchineel .

Le produit chimique a été synthétisé pour la première fois en 1935 par Percy Lavon Julian et Josef Pikl. Il est disponible aux États-Unis sous les noms commerciaux Antilirium et Isopto Eserine , et sous forme de salicylate d'ésérine et de sulfate d'ésérine. Aujourd'hui, la physostigmine est le plus couramment utilisée pour sa valeur médicinale. Cependant, avant sa découverte par Sir Robert Christison en 1846, il était beaucoup plus répandu comme poison d'épreuve . Les applications médicales positives du médicament ont été suggérées pour la première fois dans la thèse finale de Thomas Richard Fraser à l' Université d'Édimbourg en 1862.

Utilisations médicales

La physostigmine est utilisée pour traiter le glaucome et le retard de la vidange gastrique . Parce qu'il améliore la transmission des signaux de l'acétylcholine dans le cerveau et peut traverser la barrière hémato-encéphalique , le salicylate de physostigmine est utilisé pour traiter les intoxications anticholinergiques (c'est-à-dire les intoxications par des substances qui interfèrent avec la transmission de la signalisation de l'acétylcholine, telles que l' atropine , la scopolamine , et autres surdoses d'anticholinergiques). Il est également utilisé pour inverser le blocage neuromusculaire. La physostigmine est l' antidote de choix pour l' empoisonnement au Datura stramonium . C'est aussi un antidote à l' empoisonnement à l' Atropa belladonna , comme à l' atropine . Il a également été utilisé comme antidote pour les intoxications au GHB , mais est peu efficace et provoque souvent une toxicité supplémentaire, ce n'est donc pas un traitement recommandé.

Il a été démontré qu'il améliore la mémoire à long terme et a déjà été exploré comme thérapie pour la maladie d'Alzheimer , mais dans les essais cliniques, il n'a pas été démontré qu'il confère des avantages convaincants, et il a entraîné des effets secondaires modérés à graves très courants tels que des nausées. , vomissements , diarrhée , perte d'appétit, douleurs abdominales et tremblements , entraînant un taux élevé de sevrage. La faible tolérance de la physostigmine a conduit à son abandon au profit d'inhibiteurs ultérieurs de l'acétylcholinestérase, dont trois sont actuellement utilisés : le donépézil , la galantamine et la rivastigmine . Récemment, il a commencé à être utilisé dans le traitement de l'hypotension orthostatique .

Récemment, la physostigmine a été proposée comme antidote pour l'intoxication au gamma-hydroxybutyrate (GHB, un puissant agent sédatif-hypnotique qui peut provoquer une perte de conscience, une perte de contrôle musculaire et la mort). La physostigmine peut contrecarrer le GHB en produisant un état d'excitation non spécifique. Cependant, peu de preuves scientifiques montrent que la physostigmine traite correctement la toxicité du GHB. En outre, des doses plus faibles de GHB produisent une action plus forte au récepteur GHB que le GABA B des récepteurs , ce qui entraîne un effet stimulant qui agit en synergie avec physostigmine et produits hyperstimulation lorsque les taux sanguins de GHB commencent à tomber.

La physostigmine a également d'autres utilisations proposées : elle pourrait inverser les effets secondaires indésirables des benzodiazépines tels que le diazépam , en soulageant l'anxiété et la tension. Une autre utilisation proposée de la physostigmine est d'inverser les effets des barbituriques (l'un quelconque d'un groupe d' acides barbituriques dérivés pour être utilisés comme sédatifs ou hypnotiques ).

Pharmacologie

La physostigmine agit en interférant avec le métabolisme de l' acétylcholine . C'est un inhibiteur réversible de l' acétylcholinestérase , l'enzyme responsable de la dégradation de l'acétylcholine dans la fente synaptique de la jonction neuromusculaire . Il stimule indirectement les récepteurs nicotiniques et muscariniques de l'acétylcholine . La physostigmine a une DL50 de 3 mg/kg chez la souris.

Bioactivité

La physostigmine fonctionne comme un inhibiteur de l'acétylcholinestérase. Son mécanisme est d'empêcher l'hydrolyse de l'acétylcholine par l'acétylcholinestérase aux sites de transmission de l'acétylcholine. Cette inhibition renforce l'effet de l'acétylcholine, ce qui la rend utile pour le traitement des troubles cholinergiques et de la myasthénie grave. Plus récemment, la physostigmine a été utilisée pour améliorer la mémoire des patients atteints de la maladie d'Alzheimer en raison de sa puissante activité anticholinestérase. Cependant, sa forme médicamenteuse, le salicylate de physostigmine, a une faible biodisponibilité.

La physostigmine a également une fonction myotique, provoquant une constriction pupillaire. Il est utile dans le traitement de la mydriase . La physostigmine augmente également l'écoulement de l'humeur aqueuse dans l'œil, ce qui la rend utile dans le traitement du glaucome.

Effets secondaires

Un surdosage peut provoquer un syndrome cholinergique . D'autres effets secondaires peuvent inclure des nausées , des vomissements , de la diarrhée , de l' anorexie , des étourdissements, des maux de tête, des douleurs à l'estomac, des sueurs, une dyspepsie et des convulsions. Le groupe fonctionnel carbamate s'hydrolyse facilement dans l'eau et dans les conditions corporelles. Le métabolite ainsi formé à partir de la physostigmine et de certains autres alcaloïdes (par exemple la cymsérine ) est l' éséroline , dont la recherche a suggéré qu'elle pourrait être neurotoxique pour l'homme. La mort peut survenir rapidement à la suite d'un surdosage à la suite d' un arrêt respiratoire et d'une paralysie cardiaque .

Synthèse

Première synthèse totale de physostigmine
Julian & Pikl (1935)

La physostigmine a deux stéréocentres - les deux carbones où les cycles à cinq chaînons se rejoignent - donc toute tentative de synthèse totale doit faire attention à l'obtention du stéréoisomère correct . Les 71 synthèses de physostigmine donnent 33 mélanges racémiques et 38 produits d'un seul énantiomère . La première synthèse totale de physostigmine a été réalisée par Julian et Pikl en 1935. L'objectif principal de la synthèse formelle de physostigmine de Julian était de préparer le composé clé ( L )-eseroline (composé 10 dans le diagramme adjacent), dont la conversion en physostigmine serait être simple. Dans l'un de ses travaux antérieurs, Julian a synthétisé l'anneau de physostigmine à partir du 1-méthyl-3-formyl-oxindole comme matériau de départ, qui a été découvert par Paul Friedländer . Cependant, le matériau de départ était coûteux et la réduction d'un nitrile en une amine (similaire à la réaction du composé 6 pour donner le composé 7 dans le diagramme) avec du sodium et de l'alcool ne s'est pas déroulée avec un bon rendement. Dans son deuxième ouvrage « Studies in the Indole Series III », il avait considérablement amélioré le rendement en amine du nitrile en utilisant du palladium et de l'hydrogène. Bien qu'il ait réussi à synthétiser le composé cible, la voie présentait plusieurs inconvénients. Premièrement, la résolution chimique du composé 8 n'est pas fiable et la résolution chimique du rac- eseréthole ne donne un produit optiquement pur qu'après huit recristallisations de son sel tartrate. Deuxièmement, l'amination réductrice allant du composé 8 au composé 9 nécessite une grande quantité de Na. Au cours des années qui ont suivi ces premiers travaux, de nombreux autres groupes ont utilisé diverses approches pour construire le système d'anneaux et présenter de nouvelles méthodes de synthèse.

Biosynthèse

La biosynthèse de la physostigmine est proposée à partir de la méthylation de la tryptamine et de la post-hétérocyclisation catalysée par une enzyme inconnue :

Biosynthèse proposée par la physostigmine

Histoire

Le haricot de Calabar

Le peuple Efik , vivant dans l' État de Cross River et le peuple Ibibio dans l' État d'Akwa Ibom , dans l'actuel sud-sud du Nigéria , ont été les premiers à entrer en contact avec la physostigmine, l'ingrédient actif du haricot de Calabar . Le haricot de Calabar, ou noix à hacher, était très répandu dans la culture Efik en tant que poison d'épreuve . Les individus accusés de sorcellerie buvaient l'extrait blanc et laiteux de la fève, obtenu en écrasant la fève dans un mortier et en trempant les restes dans l'eau. Si l'accusé mourait, cela était considéré comme une preuve de son recours à la sorcellerie. S'ils vivaient, généralement à cause du vomissement du poison, ils étaient alors déclarés innocents et libérés.

La découverte de la médecine occidentale

En 1846, des missionnaires européens sont arrivés dans ce qu'on appelait Old Calabar, qui fait maintenant partie du Nigeria. Ces missionnaires ont écrit sur l'utilisation du haricot de Calabar comme test de sorcellerie. Ces haricots ont finalement fait leur chemin vers l'Écosse, la patrie de ces missionnaires particuliers, où en 1855, Robert Christison , un toxicologue , a testé la toxicité du poison sur lui-même en en mangeant un. Il a survécu pour documenter l'expérience. Le haricot a été étudié tout au long des années 1860 par quelques scientifiques d' Édimbourg , dont Douglas Argyll Robertson qui a écrit un article sur l'utilisation de l'extrait de haricot de Calabar sur les yeux et a été le premier à l'utiliser en médecine, et Thomas Richard Fraser, qui a étudié comment extraire au mieux le principe actif, qui a ensuite été déterminé comme étant la physostigmine. Fraser a également étudié l' antagonisme entre la physostigmine et l' atropine de manière extrêmement rigoureuse, à une époque où le concept d'antagonisme avait peu ou pas de support expérimental. Les recherches de Fraser constituent toujours la base des connaissances actuelles sur les interactions entre l'atropine et la physostigmine à de nombreuses doses différentes et spécifiques. La première utilisation de Physostigmine comme traitement du glaucome fut par Ludwig Laqueur en 1876. Laqueur lui-même souffrait de glaucome donc, comme Christison, il expérimenta sur lui-même, bien que Laqueur soit beaucoup plus scientifique et méthodique dans son auto-traitement.

Dans les années 1920, Otto Loewi a déterminé le mécanisme biomécanique des effets de la physostigmine sur le corps. Loewi étudiait comment des actions que nous considérons maintenant comme contrôlées par le système nerveux parasympathique étaient dirigées par des produits chimiques. Au cours de ses études, Loewi a découvert l' acétylcholine et que la physostigmine agissait en empêchant l'inhibition de l'acétylcholine. En 1936, Loewi a reçu le prix Nobel pour ses travaux sur la découverte de l'acétylcholine et des transmetteurs chimiques biologiques. Des découvertes plus importantes concernant la physostigmine ont été faites à l' Université d'Édimbourg en 1925. Edgar Stedman et George Barger ont déterminé la structure de la physostigmine en utilisant une méthode appelée dégradation chimique. En 1935, Percy Lavon Julian fut plus tard le premier à synthétiser la physostigmine. Le scientifique anglais Robert Robinson travaillait également sur la synthèse de la physostigmine, mais étonnamment, Julian, un scientifique relativement inconnu à l'époque, a réussi.

En 1934, alors qu'elle travaillait à l'hôpital St Alfege de Londres, le Dr Mary Walker découvrit qu'une injection sous-cutanée de physostigmine pouvait temporairement inverser la faiblesse musculaire observée chez les patients souffrant de myasthénie grave . Elle avait noté que les symptômes et les signes de la myasthénie étaient similaires à ceux trouvés dans l' empoisonnement au curare , et la physostigmine était utilisée comme antidote à l'empoisonnement au curare à cette époque. Son article expliquant le premier cas de myasthénie grave traité avec succès par la physostigmine a été publié dans The Lancet en juin 1934.

Voir également

Les références