Modification post-traductionnelle - Post-translational modification

Modification post-traductionnelle de l' insuline . Au sommet, le ribosome traduit une séquence d'ARNm en une protéine, l'insuline, et fait passer la protéine à travers le réticulum endoplasmique, où elle est coupée, pliée et maintenue en forme par des liaisons disulfure (-SS-). Ensuite, la protéine passe à travers l' appareil de Golgi , où elle est conditionnée dans une vésicule. Dans la vésicule, davantage de parties sont coupées et elle se transforme en insuline mature.

La modification post-traductionnelle ( PTM ) fait référence à la modification covalente et généralement enzymatique des protéines après la biosynthèse des protéines . Les protéines sont synthétisées par des ribosomes traduisant l' ARNm en chaînes polypeptidiques, qui peuvent ensuite subir une PTM pour former le produit protéique mature. Les PTM sont des composants importants de la signalisation cellulaire , comme par exemple lorsque les prohormones sont converties en hormones .

Des modifications post-traductionnelles peuvent se produire sur les chaînes latérales d' acides aminés ou aux extrémités C ou N de la protéine . Ils peuvent étendre le répertoire chimique des 20 acides aminés standards en modifiant un groupe fonctionnel existant ou en introduisant un nouveau tel que le phosphate . La phosphorylation est un mécanisme très courant pour réguler l'activité des enzymes et est la modification post-traductionnelle la plus courante. De nombreuses protéines eucaryotes et procaryotes ont également des molécules de glucides qui leur sont attachées dans un processus appelé glycosylation , qui peut favoriser le repliement des protéines et améliorer la stabilité tout en servant des fonctions régulatrices. L'attachement de molécules lipidiques , connu sous le nom de lipidation , cible souvent une protéine ou une partie d'une protéine attachée à la membrane cellulaire .

D'autres formes de modification post-traductionnelle consistent à cliver des liaisons peptidiques , comme dans le traitement d'un propeptide en une forme mature ou l'élimination du résidu méthionine initiateur . La formation de liaisons disulfure à partir de résidus cystéine peut également être appelée modification post-traductionnelle. Par exemple, l' insuline, une hormone peptidique, est coupée deux fois après la formation de ponts disulfure, et un propeptide est retiré du milieu de la chaîne ; la protéine résultante est constituée de deux chaînes polypeptidiques reliées par des liaisons disulfure.

Certains types de modifications post-traductionnelles sont des conséquences du stress oxydatif . La carbonylation est un exemple qui cible la protéine modifiée pour la dégradation et peut entraîner la formation d'agrégats de protéines. Des modifications spécifiques d'acides aminés peuvent être utilisées comme biomarqueurs indiquant des dommages oxydatifs.

Les sites qui subissent souvent une modification post-traductionnelle sont ceux qui ont un groupe fonctionnel pouvant servir de nucléophile dans la réaction : les groupes hydroxyle de la sérine , de la thréonine et de la tyrosine ; les formes amines de la lysine , de l' arginine et de l' histidine ; l' anion thiolate de la cystéine ; les carboxylates d' aspartate et de glutamate ; et les terminaisons N et C. De plus, bien que l' amide de l' asparagine soit un nucléophile faible, il peut servir de point d'attache aux glycanes . Des modifications plus rares peuvent se produire au niveau des méthionines oxydées et de certains méthylènes des chaînes latérales.

La modification post-traductionnelle des protéines peut être détectée expérimentalement par diverses techniques, notamment la spectrométrie de masse , le transfert oriental et le transfert occidental . Des méthodes supplémentaires sont fournies dans les sections des liens externes.

PTM impliquant l'ajout de groupes fonctionnels

Addition par une enzyme in vivo

Groupes hydrophobes pour la localisation membranaire

Cofacteurs pour une activité enzymatique renforcée

Modifications des facteurs de traduction

Groupes chimiques plus petits

Ajouts non enzymatiques in vivo

Ajouts non enzymatiques in vitro

  • biotinylation : fixation covalente d'un fragment biotine à l'aide d'un réactif de biotinylation, typiquement dans le but de marquer une protéine.
  • carbamylation : l'ajout d'acide isocyanique à l'extrémité N-terminale d'une protéine ou à la chaîne latérale des résidus Lys ou Cys, résultant généralement de l'exposition à des solutions d'urée.
  • oxydation : ajout d'un ou plusieurs atomes d'oxygène à une chaîne latérale sensible, principalement des résidus Met, Trp, His ou Cys. Formation de ponts disulfure entre les résidus Cys.
  • pégylation : fixation covalente du polyéthylène glycol (PEG) à l'aide d'un réactif de pégylation, typiquement à l'extrémité N-terminale ou aux chaînes latérales des résidus Lys. La pégylation est utilisée pour améliorer l'efficacité des produits pharmaceutiques protéiques.

Autres protéines ou peptides

Modification chimique des acides aminés

Changements structurels

Statistiques

PTM courants par fréquence

En 2011, les statistiques de chaque modification post-traductionnelle détectée expérimentalement et putativement ont été compilées à l'aide d'informations à l'échelle du protéome provenant de la base de données Swiss-Prot. Les 10 modifications expérimentales les plus courantes étaient les suivantes :

La fréquence Modification
58383 Phosphorylation
6751 Acétylation
5526 Glycosylation N-liée
2844 Amidation
1619 Hydroxylation
1523 Méthylation
1133 Glycosylation liée à l'O
878 Ubiquitylation
826 Acide pyrrolidone carboxylique
504 sulfatation

PTM courants par résidu

Certaines modifications post-traductionnelles courantes de résidus d'acides aminés spécifiques sont présentées ci-dessous. Des modifications se produisent sur la chaîne latérale, sauf indication contraire.

Acide aminé Abrév. Modification
Alanine Ala N-acétylation (N-terminal)
Arginine Arg déimination en citrulline , méthylation
Asparagine Asn désamidation en Asp ou iso(Asp), glycosylation N-liée
L'acide aspartique Aspic isomérisation en acide isoaspartique
Cystéine Cys formation de liaisons disulfure , oxydation en acide sulfénique, sulfinique ou sulfonique, palmitoylation , N-acétylation (N-terminal), S-nitrosylation
Glutamine Gln cyclisation en acide pyroglutamique (extrémité N), désamidation en acide glutamique ou formation de liaison isopeptidique à une lysine par une transglutaminase
Acide glutamique glu cyclisation en acide pyroglutamique (N-terminal), gamma-carboxylation
Glycine Gly N- Myristoylation (N-terminale), N-acétylation (N-terminale)
Histidine Le sien Phosphorylation
Isoleucine Ile
Leucine Leu
Lysine Lys acétylation , Ubiquitination , SUMOylation , méthylation , hydroxylation
Méthionine Rencontré N-acétylation (N-terminal), ubiquitination N-liée, oxydation en sulfoxyde ou sulfone
Phénylalanine Phe
Proline Pro hydroxylation
Sérine Ser Phosphorylation , O-glycosylation , N-acétylation (N-terminal)
thréonine Thr Phosphorylation , O-glycosylation , N-acétylation (N-terminal)
Tryptophane Trp mono- ou di-oxydation, formation de kynurénine , tryptophane tryptophylquinone
Tyrosine Tyr sulfatation , phosphorylation
Valine Val N-acétylation (N-terminal)

Bases de données et outils

Organigramme du processus et des sources de données pour prédire les PTM.

Les séquences protéiques contiennent des motifs de séquence qui sont reconnus par des enzymes modificatrices, et qui peuvent être documentés ou prédits dans les bases de données PTM. Avec le grand nombre de modifications différentes découvertes, il est nécessaire de documenter ce type d'informations dans des bases de données. Les informations PTM peuvent être collectées par des moyens expérimentaux ou prédites à partir de données de haute qualité et organisées manuellement. De nombreuses bases de données ont été créées, souvent axées sur certains groupes taxonomiques (par exemple les protéines humaines) ou d'autres caractéristiques.

Liste des ressources

  • PhosphoSitePlus - Une base de données d'informations et d'outils complets pour l'étude de la modification post-traductionnelle des protéines de mammifères
  • ProteomeScout – Une base de données de protéines et de modifications post-traductionnelles expérimentalement
  • Base de données de référence sur les protéines humaines - Une base de données pour différentes modifications et comprendre différentes protéines, leur classe et leur fonction/processus liés aux protéines causant des maladies
  • PROSITE - Une base de données de modèles de consensus pour de nombreux types de PTM, y compris les sites
  • Protein Information Resource (PIR) - Une base de données pour acquérir une collection d'annotations et de structures pour les PTM.
  • dbPTM - Une base de données qui montre différents PTM et des informations concernant leurs composants/structures chimiques et une fréquence pour le site modifié par les acides aminés
  • Uniprot dispose d'informations PTM bien qu'elles puissent être moins complètes que dans des bases de données plus spécialisées.
    Effet des PTM sur la fonction des protéines et les processus physiologiques.
  • Le O -GlcNAc Database - une base de données organisée pour la protéine O-GlcNAcylation et le référencement de plus de 14 000 entrées de protéines et 10 000 O emplacements -GlcNAc.

Outils

Liste des logiciels de visualisation des protéines et de leurs PTM

  • PyMOL - introduire un ensemble de PTM communs dans les modèles de protéines
  • IMPRESSIONNANT - Outil interactif pour voir le rôle des polymorphismes nucléotidiques simples dans les PTM
  • Chimera – Base de données interactive pour visualiser des molécules

Exemples de cas

Dépendance

Une caractéristique majeure de la dépendance est sa persistance. Le phénotype addictif peut durer toute la vie, avec des envies de drogue et des rechutes survenant même après des décennies d'abstinence. Les modifications post-traductionnelles consistant en des altérations épigénétiques des queues de protéines d' histone dans des régions spécifiques du cerveau semblent être cruciales pour la base moléculaire des dépendances . Une fois que des modifications épigénétiques post-traductionnelles particulières se produisent, elles apparaissent comme des "cicatrices moléculaires" de longue durée qui peuvent expliquer la persistance des dépendances.

Les fumeurs de cigarettes (environ 21% de la population américaine en 2013)) sont généralement accros à la nicotine . Après 7 jours de traitement à la nicotine des souris, les modifications post-traductionnelles consistant en l' acétylation de l' histone H3 et de l' histone H4 ont augmenté au niveau du promoteur FosB dans le noyau accumbens du cerveau, provoquant une augmentation de 61 % de l'expression de FosB. Cela augmente également l'expression du variant d'épissage Delta FosB . Dans le noyau accumbens du cerveau, Delta FosB fonctionne comme un « commutateur moléculaire soutenu » et une « protéine de contrôle principale » dans le développement d'une dépendance . De même, après 15 jours de traitement à la nicotine des rats, la modification post-traductionnelle consistant en une acétylation 3 fois accrue de l'histone H4 se produit au niveau du promoteur du gène du récepteur de la dopamine D1 (DRD1) dans le cortex préfrontal (PFC) des rats. Cela a provoqué une libération accrue de dopamine dans la région du cerveau liée à la récompense PFC , et une telle libération accrue de dopamine est reconnue comme un facteur important de dépendance.

Environ 7% de la population américaine est accro à l' alcool . Chez les rats exposés à l'alcool jusqu'à 5 jours, il y a eu une augmentation de la modification post-traductionnelle de l'acétylation de l'histone 3 lysine 9, H3K9ac , dans le promoteur de la pronociceptine dans le complexe amygdalien cérébral . Cette acétylation est un marqueur d'activation de la pronociceptine. Le système de récepteurs opioïdes nociceptine/nociceptine est impliqué dans les effets de renforcement ou de conditionnement de l'alcool.

La dépendance à la cocaïne touche environ 0,5% de la population américaine. L' administration répétée de cocaïne chez la souris induit des modifications post-traductionnelles, notamment une hyperacétylation de l' histone 3 (H3) ou de l' histone 4 (H4) sur 1 696 gènes dans une région de récompense cérébrale [le noyau accumbens ] et une désacétylation sur 206 gènes. Au moins 45 gènes, montrés dans des études antérieures comme étant régulés positivement dans le noyau accumbens de souris après une exposition chronique à la cocaïne, se sont avérés être associés à une hyperacétylation post-traductionnelle de l'histone H3 ou de l'histone H4. Bon nombre de ces gènes individuels sont directement liés aux aspects de la dépendance associés à l'exposition à la cocaïne.

En 2013, 22,7 millions de personnes âgées de 12 ans ou plus aux États-Unis avaient besoin d'un traitement pour un problème de consommation de drogues ou d'alcool illicites (8,6 % des personnes âgées de 12 ans ou plus).

Voir également

Les références

Liens externes

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