Récepteur (biochimie) - Receptor (biochemistry)

Un exemple de récepteurs membranaires .
  1. Ligands, situés à l'extérieur de la cellule
  2. Les ligands se connectent à des protéines réceptrices spécifiques en fonction de la forme du site actif de la protéine.
  3. Le récepteur libère un messager une fois que le ligand s'est connecté au récepteur.

En biochimie et en pharmacologie , les récepteurs sont des structures chimiques, composées de protéines , qui reçoivent et transduisent des signaux pouvant être intégrés dans des systèmes biologiques. Ces signaux sont typiquement des messagers chimiques qui se lient à un récepteur et provoquent une certaine forme de réponse cellulaire/tissulaire, par exemple une modification de l'activité électrique d'une cellule. Il existe trois manières principales de classer l'action du récepteur : relais de signal, amplification ou intégration. Le relais envoie le signal en avant, l'amplification augmente l'effet d'un seul ligand et l'intégration permet au signal d'être incorporé dans une autre voie biochimique.

Les protéines réceptrices peuvent être classées selon leur emplacement. Les récepteurs transmembranaires comprennent les canaux ioniques dépendants du ligand , les récepteurs couplés aux protéines G et les récepteurs hormonaux liés aux enzymes . Les récepteurs intracellulaires sont ceux qui se trouvent à l'intérieur de la cellule et comprennent les récepteurs cytoplasmiques et les récepteurs nucléaires . Une molécule qui se lie à un récepteur est appelée ligand et peut être une protéine, un peptide (protéine courte) ou une autre petite molécule , telle qu'un neurotransmetteur , une hormone , un médicament pharmaceutique, une toxine, un ion calcium ou des parties de l'extérieur d'un virus ou microbe. Une substance produite de manière endogène qui se lie à un récepteur particulier est appelée son ligand endogène. Par exemple , le ligand endogène du récepteur nicotinique de l' acétylcholine est l' acétylcholine , mais il peut également être activé par la nicotine et bloqué par le curare . Les récepteurs d'un type particulier sont liés à des voies biochimiques cellulaires spécifiques qui correspondent au signal. Alors que de nombreux récepteurs se trouvent dans la plupart des cellules, chaque récepteur ne se lie qu'à des ligands d'une structure particulière. Cela a été comparé de manière analogue à la façon dont les serrures n'accepteront que des clés de forme spécifique . Lorsqu'un ligand se lie à un récepteur correspondant, il active ou inhibe la voie biochimique associée au récepteur.

Structure

Récepteur transmembranaire : E = espace extracellulaire ; I = espace intracellulaire ; P=membrane plasmique

Les structures des récepteurs sont très diverses et comprennent, entre autres, les grandes catégories suivantes :

  • Type 1 : canaux ioniques Ligand-Gated (récepteurs ionotropes) – Ces récepteurs sont typiquement les cibles de neurotransmetteurs rapides tels que l'acétylcholine (nicotinique) et le GABA ; l'activation de ces récepteurs entraîne des changements dans le mouvement des ions à travers une membrane. Ils ont une structure hétéromère en ce que chaque sous-unité est constituée du domaine extracellulaire de liaison au ligand et d'un domaine transmembranaire qui comprend quatre hélices alpha transmembranaires . Les cavités de liaison au ligand sont situées à l'interface entre les sous-unités.
  • Type 2 : récepteurs couplés aux protéines G ( récepteurs métabotropiques) – Il s'agit de la plus grande famille de récepteurs et comprend les récepteurs de plusieurs hormones et transmetteurs lents, par exemple la dopamine, le glutamate métabotropique. Ils sont composés de sept hélices alpha transmembranaires. Les boucles reliant les hélices alpha forment des domaines extracellulaires et intracellulaires. Le site de liaison pour les plus grands ligands peptidiques est généralement situé dans le domaine extracellulaire alors que le site de liaison pour les plus petits ligands non peptidiques est souvent situé entre les sept hélices alpha et une boucle extracellulaire. Les récepteurs susmentionnés sont couplés à différents systèmes effecteurs intracellulaires via des protéines G . Les protéines G sont des hétérotrimères constitués de 3 sous-unités : (alpha), β (bêta) et γ (gamma). À l'état inactif, les trois sous-unités s'associent et la sous-unité lie GDP. L'activation de la protéine G provoque un changement de conformation, ce qui conduit à l'échange de GDP contre GTP. La liaison du GTP à la sous-unité provoque la dissociation des sous-unités β et . De plus, les trois sous-unités, , β et γ ont quatre classes principales supplémentaires basées sur leur séquence primaire. Ceux-ci comprennent G s , G i , G q et G 12 .
  • Type 3 : Récepteurs liés à la kinase et apparentés (voir « Récepteur tyrosine kinase » et « Récepteur lié à l'enzyme ») – Ils sont composés d'un domaine extracellulaire contenant le site de liaison du ligand et d'un domaine intracellulaire, souvent à fonction enzymatique, lié par une seule hélice alpha transmembranaire. Le récepteur de l'insuline en est un exemple.
  • Type 4 : Récepteurs nucléaires – Bien qu'ils soient appelés récepteurs nucléaires, ils sont en fait situés dans le cytoplasme et migrent vers le noyau après s'être liés à leurs ligands. Ils sont composés d'une région de liaison au ligand C-terminale , d'un domaine central de liaison à l'ADN (DBD) et d'un domaine N-terminal qui contient la région AF1 (fonction d'activation 1). La région centrale possède deux doigts de zinc qui sont chargés de reconnaître les séquences d'ADN spécifiques de ce récepteur. L'extrémité N interagit avec d'autres facteurs de transcription cellulaire d'une manière indépendante du ligand ; et, en fonction de ces interactions, il peut modifier la liaison/activité du récepteur. Les récepteurs de stéroïdes et d'hormones thyroïdiennes sont des exemples de tels récepteurs.

Les récepteurs membranaires peuvent être isolés des membranes cellulaires par des procédures d' extraction complexes utilisant des solvants , des détergents et/ou une purification par affinité .

Les structures et les actions des récepteurs peuvent être étudiées en utilisant des méthodes biophysiques telles que la cristallographie aux rayons X , la RMN , le dichroïsme circulaire et l' interférométrie à double polarisation . Des simulations informatiques du comportement dynamique des récepteurs ont été utilisées pour mieux comprendre leurs mécanismes d'action.

Liaison et activation

La liaison au ligand est un processus d' équilibre . Les ligands se lient aux récepteurs et se dissocient d'eux selon la loi d'action de masse dans l'équation suivante, pour un ligand L et un récepteur, R. Les parenthèses autour des espèces chimiques indiquent leurs concentrations.

Une mesure de l'adéquation d'une molécule à un récepteur est son affinité de liaison, qui est inversement liée à la constante de dissociation K d . Un bon ajustement correspond à une affinité élevée et à un faible K d . La réponse biologique finale (par exemple , la cascade du second messager , la contraction musculaire) n'est atteinte qu'après l'activation d'un nombre important de récepteurs.

L'affinité est une mesure de la tendance d'un ligand à se lier à son récepteur. L'efficacité est la mesure du ligand lié pour activer son récepteur.

Agonistes contre antagonistes

Spectre d'efficacité des ligands des récepteurs.

Tous les ligands qui se lient à un récepteur n'activent pas également ce récepteur. Les classes de ligands suivantes existent :

  • Les agonistes (complets) sont capables d'activer le récepteur et entraînent une forte réponse biologique. Le ligand endogène naturel ayant la plus grande efficacité pour un récepteur donné est par définition un agoniste complet (100% d'efficacité).
  • Les agonistes partiels n'activent pas les récepteurs avec une efficacité maximale, même avec une liaison maximale, provoquant des réponses partielles par rapport à celles des agonistes complets (efficacité comprise entre 0 et 100 %).
  • Les antagonistes se lient aux récepteurs mais ne les activent pas. Cela entraîne un blocage des récepteurs, inhibant la liaison des agonistes et des agonistes inverses. Les antagonistes des récepteurs peuvent être compétitifs (ou réversibles) et rivaliser avec l'agoniste pour le récepteur, ou ils peuvent être des antagonistes irréversibles qui forment des liaisons covalentes (ou des liaisons non covalentes d'affinité extrêmement élevée) avec le récepteur et le bloquent complètement. L' oméprazole, uninhibiteur de la pompe à protons,est un exemple d'antagoniste irréversible. Les effets de l'antagonisme irréversible ne peuvent être inversés que par la synthèse de nouveaux récepteurs.
  • Les agonistes inverses réduisent l'activité des récepteurs en inhibant leur activité constitutive (efficacité négative).
  • Modulateurs allostériques : Ils ne se lient pas au site de liaison agoniste du récepteur mais plutôt à des sites de liaison allostériques spécifiques, à travers lesquels ils modifient l'effet de l'agoniste. Par exemple, les benzodiazépines (BZD) se lient au site de BZD sur le GABA A récepteur et potentialiser l'effet de GABA endogène.

Notez que l'idée d'agonisme et d'antagonisme des récepteurs se réfère uniquement à l'interaction entre les récepteurs et les ligands et non à leurs effets biologiques.

Activité constitutive

Un récepteur qui est capable de produire une réponse biologique en l'absence d'un ligand lié est dit présenter une "activité constitutive". L'activité constitutive d'un récepteur peut être bloquée par un agoniste inverse . Les médicaments anti-obésité rimonabant et taranabant sont des agonistes inverses du récepteur cannabinoïde CB1 et bien qu'ils aient entraîné une perte de poids significative, les deux ont été retirés en raison d'une incidence élevée de dépression et d'anxiété, qui seraient liées à l'inhibition de l'activité constitutive de le récepteur cannabinoïde.

Le GABA A récepteur possède une activité constitutive et effectue un certain courant de base en l'absence d'un agoniste. Cela permet à la bêta-carboline d'agir comme un agoniste inverse et de réduire le courant en dessous des niveaux basaux.

Des mutations des récepteurs qui entraînent une activité constitutive accrue sont à la base de certaines maladies héréditaires, telles que la puberté précoce (due à des mutations des récepteurs de l'hormone lutéinisante) et l' hyperthyroïdie (due à des mutations des récepteurs de l'hormone stimulant la thyroïde).

Théories de l'interaction médicament-récepteur

Occupation

Les premières formes de la théorie des récepteurs en pharmacologie indiquaient que l'effet d'un médicament est directement proportionnel au nombre de récepteurs occupés. De plus, un effet médicamenteux cesse lorsqu'un complexe médicament-récepteur se dissocie.

Ariëns & Stephenson ont introduit les termes « affinité » et « efficacité » pour décrire l'action des ligands liés aux récepteurs.

  • Affinité : La capacité d'un médicament à se combiner avec un récepteur pour créer un complexe médicament-récepteur.
  • Efficacité : La capacité d'un complexe médicament-récepteur à initier une réponse.

Taux

Contrairement à la théorie de l'occupation acceptée, la théorie du taux propose que l'activation des récepteurs soit directement proportionnelle au nombre total de rencontres d'un médicament avec ses récepteurs par unité de temps. L'activité pharmacologique est directement proportionnelle aux taux de dissociation et d'association, et non au nombre de récepteurs occupés :

  • Agoniste : Un médicament avec une association rapide et une dissociation rapide.
  • Agoniste partiel : Un médicament avec une association intermédiaire et une dissociation intermédiaire.
  • Antagoniste : un médicament avec une association rapide et une dissociation lente

Ajustement induit

Lorsqu'un médicament s'approche d'un récepteur, le récepteur modifie la conformation de son site de liaison pour produire un complexe médicament-récepteur.

Récepteurs de rechange

Dans certains systèmes de récepteurs (par exemple l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire dans le muscle lisse), les agonistes sont capables de provoquer une réponse maximale à de très faibles niveaux d'occupation des récepteurs (<1%). Ainsi, ce système a des récepteurs de réserve ou une réserve de récepteurs. Cet arrangement produit une économie de production et de libération de neurotransmetteurs.

Régulation du récepteur

Les cellules peuvent augmenter ( upregulate ) ou diminuer ( régulation négative ) le nombre de récepteurs à une donnée hormone ou un neurotransmetteur pour modifier leur sensibilité à des molécules différentes. Il s'agit d'un mécanisme de rétroaction agissant localement .

  • Modification de la conformation du récepteur telle que la liaison de l'agoniste n'active pas le récepteur. Cela se voit avec les récepteurs des canaux ioniques.
  • Le découplage des molécules effectrices du récepteur est observé avec les récepteurs couplés aux protéines G.
  • Séquestration des récepteurs (internalisation), par exemple dans le cas des récepteurs hormonaux.

Exemples et ligands

Les ligands des récepteurs sont aussi divers que leurs récepteurs. Les GPCR (7TM) sont une famille particulièrement vaste, avec au moins 810 membres. Il existe également des LGIC pour au moins une douzaine de ligands endogènes, et bien d'autres récepteurs possibles grâce à différentes compositions de sous-unités. Voici quelques exemples courants de ligands et de récepteurs :

Canaux ioniques et récepteurs couplés aux protéines G

Quelques exemples de récepteurs ionotropes (LGIC) et métabotropiques (en particulier, GPCR) sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les principaux neurotransmetteurs sont le glutamate et le GABA ; d'autres neurotransmetteurs sont neuromodulateurs . Cette liste n'est en aucun cas exhaustive.

Ligand endogène Récepteur des canaux ioniques (LGIC) Récepteur couplé aux protéines G (RCPG)
Récepteurs Courant ionique Ligand exogène Récepteurs protéine G Ligand exogène
Glutamate iGluRs : récepteurs NMDA ,
AMPA et Kainate
Na + , K + , Ca 2+ Kétamine Récepteurs du glutamate : mGluRs Gq ou Gi/o -
GABA GABA A
(y compris GABA A -rho )
Cl > HCO 3 Benzodiazépines GABA B récepteur Gi/o Baclofène
Acétylcholine nAChR Na + , K + , Ca 2+ Nicotine MAChR Gq ou Gi muscarine
Glycine Récepteur de la glycine (GlyR) Cl > HCO 3 Strychnine - - -
Sérotonine récepteur 5-HT 3 Na + , K + Céréulide 5-HT1-2 ou 4-7 Gs, Gi/o ou Gq -
ATP Récepteurs P2X Ca 2+ , Na + , Mg 2+ BzATP Récepteurs P2Y Gs, Gi/o ou Gq -
Dopamine Pas de canaux ioniques - - Récepteur de la dopamine Gs ou Gi/o -

Récepteurs liés aux enzymes

Les récepteurs liés aux enzymes comprennent les récepteurs tyrosine kinases (RTK), la protéine kinase spécifique à la sérine/thréonine, comme dans la protéine morphogénétique osseuse et la guanylate cyclase, comme dans le récepteur du facteur natriurétique auriculaire. Parmi les RTK, 20 classes ont été identifiées, avec 58 RTK différents en tant que membres. Quelques exemples sont présentés ci-dessous :

Classe RTK/Famille de récepteurs Membre Ligand endogène Ligand exogène
je EGFR FEM Géfitinib
II Récepteur d'insuline Insuline Chétochromine
IV VEGFR VEGF Lenvatinib

Récepteurs intracellulaires

Les récepteurs peuvent être classés en fonction de leur mécanisme ou de leur position dans la cellule. 4 exemples de LGIC intracellulaire sont présentés ci-dessous :

Récepteur Ligand Courant ionique
canaux ioniques nucléotidiques cycliques cGMP ( vision ), cAMP et cGTP ( olfaction ) Na + , K +
récepteur IP 3 IP 3 Environ 2+
Récepteurs ATP intracellulaires ATP (ferme le canal) K +
Récepteur de la ryanodine Environ 2+ Environ 2+

Rôle dans les troubles génétiques

De nombreux troubles génétiques impliquent des défauts héréditaires des gènes récepteurs. Souvent, il est difficile de déterminer si le récepteur n'est pas fonctionnel ou si l' hormone est produite à un niveau réduit ; cela donne lieu au groupe "pseudo-hypo-" de troubles endocriniens , où il semble y avoir une diminution du niveau hormonal alors qu'en fait c'est le récepteur qui ne répond pas suffisamment à l'hormone.

Dans le système immunitaire

Les principaux récepteurs dans le système immunitaire sont des récepteurs de reconnaissance de motifs (de SDRP), Toll-like récepteurs (TLR), tueuses activées et les récepteurs inhibiteurs tueur (RCA et KIR), des récepteurs du complément , des récepteurs Fc , des récepteurs de cellules B et des récepteurs des cellules T .

Voir également

Remarques

Les références

Liens externes