Atrophie musculaire spinale - Spinal muscular atrophy

Atrophie musculaire spinale
Autres noms Amyotrophie spinale proximale autosomique récessive, amyotrophie spinale 5q
Polio spinal diagram-en.svg
Localisation des neurones affectés par l'amyotrophie spinale dans la moelle épinière
Spécialité Neurologie
Symptômes Faiblesse musculaire progressive
Complications Scoliose , contractures articulaires , pneumonie
Les types Tapez 0 à 4
Causes Mutation dans SMN1
Méthode de diagnostic Test génétique
Diagnostic différentiel Dystrophie musculaire congénitale , Dystrophie musculaire de Duchenne , Syndrome de Prader-Willi
Traitement Soins de soutien , médicaments
Des médicaments Nusinersen , onasemnogène abeparvovec , Risdiplam
Pronostic Varie selon le type
La fréquence 1 personne sur 10 000

L'amyotrophie spinale ( SMA ) est une maladie neuromusculaire rare qui entraîne la perte de motoneurones et une fonte musculaire progressive . Elle est généralement diagnostiquée pendant la petite enfance ou la petite enfance et si elle n'est pas traitée, elle est la cause génétique la plus courante de décès infantile. Il peut également apparaître plus tard dans la vie et avoir ensuite une évolution plus douce de la maladie. La caractéristique commune est une faiblesse progressive des muscles volontaires, les muscles des bras, des jambes et respiratoires étant touchés en premier. Les problèmes associés peuvent inclure un mauvais contrôle de la tête, des difficultés à avaler, une scoliose et des contractures articulaires .

L'âge d'apparition et la gravité des symptômes constituent la base de la classification traditionnelle de l'amyotrophie spinale en plusieurs types.

L'amyotrophie spinale est due à une anomalie ( mutation ) du gène SMN1 qui code pour SMN , une protéine nécessaire à la survie des motoneurones . La perte de ces neurones dans la moelle épinière empêche la signalisation entre le cerveau et les muscles squelettiques . Un autre gène, SMN2 , est considéré comme un gène modificateur de la maladie, car généralement plus il y a de copies de SMN2 , plus l'évolution de la maladie est douce. Le diagnostic de SMA est basé sur les symptômes et confirmé par des tests génétiques .

Habituellement, la mutation du gène SMN1 est héritée des deux parents sur un mode autosomique récessif , bien que dans environ 2% des cas, elle se produise au début du développement ( de novo ). L'incidence de l'amyotrophie spinale dans le monde varie d'environ 1 naissance sur 4 000 à environ 1 naissance sur 16 000, avec 1 sur 7 000 et 1 sur 10 000 couramment cités pour l'Europe et les États-Unis respectivement.

Les résultats de l'évolution naturelle de la maladie varient de la mort quelques semaines après la naissance dans les cas les plus aigus à l' espérance de vie normale dans les formes prolongées de SMA. L'introduction de traitements causals en 2016 a considérablement amélioré les résultats. Les médicaments qui ciblent la cause génétique de la maladie comprennent le nusinersen , le risdiplam et le médicament de thérapie génique onasemnogène abeparvovec . Les soins de soutien comprennent la physiothérapie , l'ergothérapie, l'assistance respiratoire, l'assistance nutritionnelle, les interventions orthopédiques et l' assistance à la mobilité .

Classification

5q La SMA est une maladie unique qui se manifeste dans un large éventail de gravité, affectant les nourrissons jusqu'aux adultes. Avant que sa génétique ne soit comprise, on pensait que ses diverses manifestations étaient différentes maladies - la maladie de Werdnig-Hoffmann lorsque les jeunes enfants étaient touchés et la maladie de Kugelberg-Welander pour les cas d'apparition tardive.

En 1990, on s'est rendu compte que ces maladies distinctes formaient un spectre du même trouble. L'amyotrophie spinale a ensuite été classée en 3 à 5 types cliniques en fonction de l'âge d'apparition des symptômes ou de la fonction motrice maximale atteinte. Actuellement, le consensus est que le phénotype de l'amyotrophie spinale couvre un continuum de symptômes sans délimitation claire des sous-types. Cependant, la classification traditionnelle, décrite dans le tableau ci-dessous, est encore utilisée aujourd'hui à la fois en recherche clinique et parfois, de manière controversée, comme critère d'accès aux thérapies.

Taper Éponyme Âge habituel d'apparition Histoire naturelle (sans traitement pharmacologique) OMIM
SMA 0 Prénatal Les symptômes sont observés à la naissance et deviennent souvent apparents pendant la période prénatale sous forme de mouvements fœtaux réduits. Les enfants atteints n'ont généralement qu'une seule copie du gène SMN2 et ne survivent généralement que quelques semaines, même avec une assistance respiratoire 24h/24 et 7j/7. Cette forme est très rare – représente env. 2% des cas.
SMA 1
(Enfant)
Maladie de Werdnig-Hoffmann 0–6 mois Cette forme est diagnostiquée chez environ 50 % des patients, chez lesquels la maladie se manifeste dans les premières semaines ou mois de vie. L'AMS a alors une apparition rapide et inattendue, avec divers groupes musculaires défaillant progressivement. Les nourrissons n'apprennent jamais à s'asseoir sans soutien et la plupart perdent progressivement la plupart de leurs fonctions musculaires. La mort est généralement causée par une défaillance des muscles respiratoires induite par une pneumonie (souvent, une pneumonie par aspiration ). À moins d'une assistance respiratoire et/ou d'un traitement pharmacologique précoces, les bébés diagnostiqués avec une SMA de type 1 ne survivent généralement pas au-delà de deux ans. Avec une assistance respiratoire appropriée, les personnes présentant des phénotypes de SMA de type 1 plus légers, qui représentent environ 10% des cas de SMA 1, sont connues pour survivre jusqu'à l'adolescence et l'âge adulte même sans traitement pharmacologique, bien qu'elles nécessitent toujours des soins 24 heures sur 24. 253300
SMA 2
(Intermédiaire)
maladie de Dubowitz 6-18 mois La forme intermédiaire, diagnostiquée chez environ 20 % des patients, désigne des personnes qui ont pu maintenir une position assise au moins un certain temps dans leur vie mais n'ont jamais appris à marcher sans soutien. L'apparition de la faiblesse est généralement remarquée entre 6 et 18 mois de la vie. Les progrès sont connus pour varier considérablement, certaines personnes s'affaiblissent progressivement au fil du temps tandis que d'autres, grâce à un entretien minutieux, restent relativement stables. Les muscles du corps sont affaiblis et le système respiratoire est une préoccupation majeure, tout comme les contractures musculaires et la courbure de la colonne vertébrale. L'espérance de vie est réduite, même si la plupart des personnes atteintes de SMA 2 vivent bien jusqu'à l'âge adulte, même sans traitement. 253550
SMA 3
(Juvénile)
Maladie de Kugelberg-Welander >12 mois La forme juvénile, diagnostiquée chez environ 30% des patients, se manifeste après 12 mois, ou après que les enfants aient déjà appris à faire au moins quelques pas indépendants. La maladie progresse lentement et la plupart des personnes atteintes de SMA 3 perdent leur capacité de marcher au cours de leur vie, nécessitant une aide à la mobilité. L'atteinte respiratoire est rare et l'espérance de vie est normale ou quasi-normale. 253400
SMA 4
(début adulte)
L'âge adulte Il s'agit de la forme d'apparition de l'adulte, parfois également classée comme une SMA d'apparition tardive de type 3. Elle se produit en approximativement. 5% des patients et se manifeste généralement au cours de la troisième ou quatrième décennie de la vie. Les symptômes consistent en un affaiblissement progressif des muscles des jambes, ce qui oblige fréquemment le patient à utiliser des aides à la marche. Les autres complications sont rares et l'espérance de vie n'est pas affectée. 271150

Pour plus de commodité, les publications axées sur les soins classent les patients en « non-sitters », « sitters » et « walkers » en fonction de leur état fonctionnel réel.

Le développement moteur et la progression de la maladie chez les personnes atteintes d'AS sont généralement évalués à l'aide d'échelles fonctionnelles validées : CHOP-INTEND (The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) ou HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) chez les nourrissons ; et soit le MFM (Motor Function Measure) ou l'une des nombreuses variantes de l'HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) chez les patients plus âgés.

L'étiquette éponyme maladie de Werdnig-Hoffmann (parfois mal orthographiée avec un seul n ) fait référence aux premières descriptions cliniques de la SMA infantile par Johann Hoffmann et Guido Werdnig . Le terme éponyme de maladie de Kugelberg-Welander vient d' Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913-1983) et de Lisa Welander (1909-2001) qui ont d'abord documenté la forme tardive et l'ont distinguée de la dystrophie musculaire. Très rarement utilisée, la maladie de Dubowitz (à ne pas confondre avec le syndrome de Dubowitz ) porte le nom de Victor Dubowitz , un neurologue anglais qui est l'auteur de plusieurs études sur le phénotype intermédiaire de l'AMS.

Signes et symptômes

Radiographie montrant un torse en forme de cloche dû à une atrophie des muscles intercostaux et utilisant les muscles abdominaux pour respirer. Le torse en forme de cloche n'est pas spécifique aux personnes atteintes de SMA

Les symptômes varient en fonction du type de SMA, du stade de la maladie ainsi que de facteurs individuels. Les signes et symptômes ci-dessous sont les plus courants dans l'AMS sévère de type 0/I :

  • Aréflexie , en particulier dans les extrémités
  • Faiblesse musculaire globale , faible tonus musculaire , boiterie ou tendance au flop
  • Difficulté à atteindre les jalons de développement, difficulté à s'asseoir/debout/à marcher
  • Chez le petit enfant : adoption d'une position de grenouille en position assise (hanches en abduction et genoux fléchis)
  • Perte de force des muscles respiratoires : toux faible, pleurs faibles (nourrissons), accumulation de sécrétions dans les poumons ou la gorge, détresse respiratoire
  • Torse en forme de cloche (causé par l'utilisation uniquement des muscles abdominaux pour la respiration) dans le type de SMA sévère
  • Fasciculations (contraction) de la langue
  • Difficulté à téter ou à avaler, mauvaise alimentation

Causes

L'amyotrophie spinale a un mode de transmission autosomique récessif.

L'amyotrophie spinale est causée par une mutation génétique du gène SMN1 .

Le chromosome humain 5 contient deux gènes presque identiques à l' emplacement 5q13 : une copie télomérique SMN1 et une copie centromérique SMN2 . Chez les individus sains, le gène SMN1 code la survie de la protéine des motoneurones (SMN) qui, comme son nom l'indique, joue un rôle crucial dans la survie des motoneurones . Le gène SMN2 , d'autre part – en raison d'une variation dans un seul nucléotide (840.C→T) – subit un épissage alternatif à la jonction de l' intron 6 à l' exon 8, avec seulement 10 à 20 % des transcrits SMN2 codant un survie fonctionnelle de la protéine du motoneurone (SMN-fl) et 80-90% des transcrits résultant en un composé protéique tronqué (SMNΔ7) qui est rapidement dégradé dans la cellule.

Chez les individus atteints de SMA, le gène SMN1 est muté de telle manière qu'il est incapable de coder correctement la protéine SMN - en raison soit d'une délétion se produisant à l' exon 7 soit d'autres mutations ponctuelles (entraînant souvent la conversion fonctionnelle du SMN1 séquence dans SMN2 ). Presque toutes les personnes, cependant, ont au moins une copie fonctionnelle du gène SMN2 (la plupart en ont 2 à 4) qui code encore 10 à 20 % du niveau habituel de la protéine SMN, permettant à certains neurones de survivre. À long terme, cependant, la disponibilité réduite de la protéine SMN entraîne la mort progressive des cellules des motoneurones dans la corne antérieure de la moelle épinière et du cerveau. Les muscles squelettiques , qui dépendent tous de ces motoneurones pour l'entrée neuronale, ont maintenant une innervation diminuée (également appelée dénervation ) et ont donc une entrée diminuée du système nerveux central (SNC). Une diminution de la transmission des impulsions à travers les motoneurones entraîne une diminution de l'activité contractile du muscle dénervé. Par conséquent, les muscles dénervés subissent une atrophie progressive (dépérissement).

Les muscles des membres inférieurs sont généralement touchés en premier, suivis des muscles des membres supérieurs, de la colonne vertébrale et du cou et, dans les cas plus graves, des muscles pulmonaires et masticateurs. Les muscles proximaux sont toujours touchés plus tôt et à un degré plus élevé que les muscles distaux .

La gravité des symptômes de la SMA est largement liée à la capacité des gènes SMN2 restants à compenser la perte de fonction de SMN1 . Cela dépend en partie du nombre de copies du gène SMN2 présentes sur le chromosome. Alors que les individus en bonne santé portent généralement deux copies du gène SMN2 , les personnes atteintes de SMA peuvent en avoir entre 1 et 5 (ou plus) ; plus le nombre de copies de SMN2 est élevé , plus la gravité de la maladie est faible. Ainsi, la plupart des bébés SMA de type I ont une ou deux copies SMN2 ; les personnes atteintes de SMA II et III ont généralement au moins trois copies SMN2 ; et les personnes atteintes de SMA IV en ont normalement au moins quatre. Cependant, la corrélation entre la sévérité des symptômes et le nombre de copies SMN2 n'est pas absolue et il semble exister d'autres facteurs affectant le phénotype de la maladie.

L'amyotrophie spinale est héritée selon un mode autosomique récessif , ce qui signifie que le gène défectueux est situé sur un autosome . Deux copies du gène défectueux – une de chaque parent – ​​sont nécessaires pour hériter de la maladie : les parents peuvent être porteurs et ne pas être personnellement affectés. L'AMS semble apparaître de novo (c'est-à-dire sans aucune cause héréditaire) dans environ 2 à 4 % des cas.

L'amyotrophie spinale affecte les individus de tous les groupes ethniques, contrairement à d'autres troubles autosomiques récessifs bien connus, tels que la drépanocytose et la mucoviscidose , qui présentent des différences significatives de taux d'occurrence entre les groupes ethniques. La prévalence globale de la SMA, de tous types et dans tous les groupes ethniques, est de l'ordre de 1 pour 10 000 personnes ; la fréquence des gènes est d'environ 1:100, par conséquent, environ une personne sur 50 est porteuse. Il n'y a aucune conséquence connue sur la santé d'être porteur. Une personne ne peut connaître le statut de porteur que si son enfant est atteint de SMA ou en faisant séquencer le gène SMN1 .

Les frères et sœurs affectés ont généralement une forme très similaire de SMA. Cependant, des occurrences de différents types de SMA parmi les frères et sœurs existent - bien que rares, ces cas pourraient être dus à des délétions de novo supplémentaires du gène SMN , n'impliquant pas le gène NAIP , ou aux différences dans le nombre de copies SMN2 .

Diagnostic

La SMA est diagnostiquée à l'aide de tests génétiques qui détectent la délétion homozygote du gène SMN1 dans plus de 95 % des cas, et une mutation SMN1 composée chez les autres patients. Les tests génétiques sont généralement effectués à l'aide d'un échantillon de sang, et la MLPA est l'une des techniques de test génétique les plus fréquemment utilisées, car elle permet également d'établir le nombre de copies du gène SMN2 , ce qui a une importance clinique.

Symptomatiquement, l'AMS ne peut être diagnostiquée avec un certain degré de certitude que chez les enfants atteints de la forme aiguë qui manifestent une maladie évolutive avec une respiration paradoxale , un faible tonus musculaire bilatéral et des réflexes tendineux absents.

Diagnostic précoce

Le diagnostic précoce de l'AMS, au stade asymptomatique de la maladie, permet de

Tests préimplantatoires

Le diagnostic génétique préimplantatoire peut être utilisé pour dépister les embryons affectés par l'AMS lors de la fécondation in vitro .

Test prénatal

Le dépistage prénatal de la SMA est possible grâce au prélèvement de villosités choriales , à l' analyse de l' ADN fœtal acellulaire et à d'autres méthodes.

Dépistage néonatal

Le dépistage systématique de la SMA chez les nouveau-nés est de plus en plus courant dans les pays développés, étant donné la disponibilité des traitements en cause qui sont les plus efficaces au stade asymptomatique de la maladie. En 2018, le dépistage néonatal de la SMA a été ajouté à la liste américaine des tests de dépistage néonatals recommandés et, en avril 2020, il a été adopté dans 39 États américains. Depuis mai 2021, le dépistage néonatal de l'AS a été mis en œuvre à Taïwan et est en cours de mise en œuvre en Australie, en Belgique, au Canada, en France, en Allemagne, aux Pays-Bas, en Pologne, en Serbie et en Slovénie. De plus, des projets pilotes sont menés en Australie, en Chine, en Italie et au Japon.

Test de transporteur

Les personnes à risque d'être porteuses de la délétion SMN1 , et donc à risque d'avoir une progéniture affectée par la SMA, peuvent subir une analyse des porteurs à l'aide d'un échantillon de sang ou de salive. L' American College of Obstetricians and Gynecologists recommande à toutes les personnes qui envisagent de devenir enceintes de subir un test pour voir si elles sont porteuses. La fréquence des porteurs de la SMA est comparable à d'autres troubles comme la thalassémie et dans une cohorte du nord de l'Inde s'est avérée être de 1 sur 38. Cependant, les tests génétiques ne seront pas en mesure d'identifier tous les individus à risque car environ 2% des cas sont causés par les mutations de novo et 5% des populations normales ont deux copies de SMN1 sur le même chromosome, ce qui permet d'être porteur en ayant un chromosome à deux copies et un deuxième chromosome à zéro copie. Cette situation conduira à un résultat faussement négatif , car le statut de porteur ne sera pas correctement détecté par un test génétique traditionnel.

La gestion

La gestion de la SMA varie en fonction de la gravité et du type. Dans les formes les plus sévères (types 0/1), les individus présentent la plus grande faiblesse musculaire nécessitant une intervention rapide. Alors que la forme la moins sévère (type 4/début adulte), les individus peuvent ne chercher certains aspects des soins que plus tard (des décennies) dans la vie. Bien que les types de SMA et les individus de chaque type puissent différer, des aspects spécifiques des soins d'un individu peuvent donc différer.

Des médicaments

Nusinersen (commercialisé sous le nom de Spinraza) est utilisé pour traiter l'amyotrophie spinale. C'est un nucléotide antisens qui modifie l' épissage alternatif du gène SMN2 . Il est administré directement au système nerveux central en utilisant une injection intrathécale . Nusinersen prolonge la survie et améliore la fonction motrice chez les nourrissons atteints d'AS. Il a été approuvé pour une utilisation aux États-Unis en 2016 et pour une utilisation dans l'UE en 2017.

Onasemnogene abeparvovec (commercialisé sous le nom de Zolgensma) est un traitement de thérapie génique qui utilise un virus adéno-associé autocomplémentaire de type 9 (scAAV-9) comme vecteur pour délivrer le transgène SMN1 . La thérapie a été approuvée pour la première fois aux États-Unis en mai 2019 en tant que formulation intraveineuse pour les enfants de moins de 24 mois. L'approbation dans l'Union européenne, au Japon et dans d'autres pays a suivi, bien que souvent avec des portées d'approbation différentes.

Le risdiplam (commercialisé sous le nom d'Evrysdi) est un médicament pris par voie orale sous forme liquide. Il s'agit d'un dérivé de la pyridazine qui agit en augmentant la quantité de protéine de neurone moteur survivant fonctionnelle produite par le gène SMN2 en modifiant son schéma d'épissage . Risdiplam a été approuvé pour la première fois à des fins médicales aux États-Unis en août 2020 et a depuis été approuvé dans plus de 30 pays.

Respiration

Le système respiratoire est le système le plus fréquemment affecté et les complications sont la principale cause de décès dans les SMA de types 0/1 et 2. Les SMA de type 3 peuvent avoir des problèmes respiratoires similaires, mais ils sont plus rares. Les complications qui surviennent en raison de l'affaiblissement des muscles intercostaux en raison du manque de stimulation du nerf. Le diaphragme est moins touché que les muscles intercostaux. Une fois affaiblis, les muscles ne récupèrent jamais complètement la même capacité fonctionnelle pour aider à respirer et à tousser ainsi que d'autres fonctions. Par conséquent, la respiration est plus difficile et présente un risque de manque d'oxygène/respiration superficielle et de dégagement insuffisant des sécrétions des voies respiratoires. Ces problèmes surviennent plus fréquemment pendant le sommeil, lorsque les muscles sont plus détendus. Les muscles de la déglutition dans le pharynx peuvent être affectés, ce qui entraîne une aspiration associée à un mauvais mécanisme de toux augmente le risque d'infection/ pneumonie . La mobilisation et l'évacuation des sécrétions impliquent une kinésithérapie respiratoire manuelle ou mécanique avec drainage postural et un dispositif d'aide à la toux manuel ou mécanique. Pour faciliter la respiration, la ventilation non invasive ( BiPAP ) est fréquemment utilisée et une trachéotomie peut parfois être pratiquée dans les cas les plus graves ; les deux méthodes de ventilation prolongent la survie à un degré comparable, bien que la trachéotomie empêche le développement de la parole.

Nutrition

Plus le type de SMA est grave, plus le risque d'avoir des problèmes de santé liés à la nutrition est élevé. Les problèmes de santé peuvent inclure des difficultés à se nourrir, à ouvrir la mâchoire, à mâcher et à avaler. Les personnes présentant de telles difficultés peuvent être exposées à un risque accru de suralimentation ou de sous-nutrition, de retard de croissance et d'aspiration. D'autres problèmes nutritionnels, en particulier chez les personnes non ambulatoires (types de SMA plus graves), comprennent les aliments qui ne passent pas assez rapidement dans l'estomac, le reflux gastrique, la constipation, les vomissements et les ballonnements. Dans ce cas, il pourrait être nécessaire chez les SMA de type I et les personnes atteintes de type II plus sévères d'avoir une sonde d'alimentation ou une gastrostomie . En outre, des anomalies métaboliques résultant de SMA impair β-oxydation des acides gras dans les muscles et peut conduire à l' acidémie organique et une lésion musculaire conséquente, en particulier pendant le jeûne. Il est suggéré que les personnes atteintes de SMA, en particulier celles présentant des formes plus graves de la maladie, réduisent leur consommation de graisses et évitent le jeûne prolongé (c'est-à-dire mangent plus fréquemment que les personnes en bonne santé) ainsi que de choisir des aliments plus mous pour éviter l'aspiration. Au cours d'une maladie aiguë, en particulier chez les enfants, des problèmes nutritionnels peuvent d'abord survenir ou peuvent exacerber un problème existant (exemple : aspiration) ainsi que provoquer d'autres problèmes de santé tels que des troubles électrolytiques et glycémiques.

Orthopédie

Les problèmes squelettiques associés à des muscles faibles dans l'AMS comprennent des articulations tendues avec une amplitude de mouvement limitée, des luxations de la hanche, une déformation de la colonne vertébrale, une ostéopénie, un risque accru de fractures et de douleur. Des muscles faibles qui stabilisent normalement les articulations telles que la colonne vertébrale entraînent le développement d'une cyphose et/ou d' une scoliose et d'une contracture articulaire. La fusion de la colonne vertébrale  est parfois réalisée chez les personnes atteintes de SMA I/II une fois qu'elles atteignent l'âge de 8 à 10 ans pour soulager la pression d'une colonne vertébrale déformée sur les poumons. De plus, les personnes immobiles, la posture et la position sur les appareils de mobilité ainsi que les exercices d'amplitude de mouvement et le renforcement osseux peuvent être importants pour prévenir les complications. Les personnes atteintes de SMA pourraient également bénéficier grandement de diverses formes de physiothérapie , d' ergothérapie et de physiothérapie.

Les orthèses peuvent être utilisées pour soutenir le corps et pour faciliter la marche. Par exemple, des orthèses telles que les AFO (orthèses plantaires de cheville) sont utilisées pour stabiliser le pied et pour faciliter la marche, les TLSO (orthèses thoraciques lombaires sacrées) sont utilisées pour stabiliser le torse. Les technologies d'assistance peuvent aider à gérer les mouvements et les activités quotidiennes et augmenter considérablement la qualité de vie.

Autre

Bien que le cœur ne soit pas un sujet de préoccupation de routine, un lien entre l'AMS et certaines affections cardiaques a été suggéré.

Les enfants atteints d'AS ne diffèrent pas de la population générale dans leur comportement ; leur développement cognitif peut être légèrement plus rapide et certains aspects de leur intelligence sont au-dessus de la moyenne. Malgré leur handicap, les personnes atteintes d'AS font état d'un degré élevé de satisfaction de la vie.

Les soins palliatifs dans la SMA ont été normalisés dans la Déclaration de consensus pour la norme de soins dans l'amyotrophie spinale qui a été recommandée pour l'adoption de la norme dans le monde entier.

Pronostic

En l'absence de traitement pharmacologique, les personnes atteintes de SMA ont tendance à se détériorer avec le temps. Récemment, la survie a augmenté chez les patients atteints de SMA sévère avec un soutien respiratoire et nutritionnel de soutien agressif et proactif.

Sans traitement, la majorité des enfants diagnostiqués avec SMA de type 0 et 1 n'atteignent pas l'âge de 4 ans, les problèmes respiratoires récurrents étant la principale cause de décès. Avec des soins appropriés, les cas plus légers de SMA de type I (qui représentent environ 10 % de tous les cas de SMA1) vivent jusqu'à l'âge adulte. La survie à long terme dans l'AMS de type I n'est pas suffisamment mise en évidence ; cependant, à partir de 2007, les progrès de l'assistance respiratoire semblent avoir fait baisser la mortalité.

Dans la SMA de type II non traitée, l'évolution de la maladie est plus lente à progresser et l'espérance de vie est inférieure à celle de la population en bonne santé. Les décès avant l'âge de 20 ans sont fréquents, bien que de nombreuses personnes atteintes de SMA vivent pour devenir parents et grands-parents. La SMA de type III a une espérance de vie normale ou proche de la normale si les normes de soins sont respectées. L'AMS de type IV, survenue à l'âge adulte, ne signifie généralement qu'une altération de la mobilité et n'affecte pas l'espérance de vie.

Orientations de recherche

Depuis que la cause génétique sous-jacente de la SMA a été identifiée en 1995, plusieurs approches thérapeutiques ont été proposées et étudiées qui se concentrent principalement sur l'augmentation de la disponibilité de la protéine SMN dans les motoneurones. Les principaux axes de recherche ont été les suivants :

Remplacement du gène SMN1

La thérapie génique dans la SMA vise à restaurer la fonction du gène SMN1 en insérant une séquence nucléotidique spécialement conçue (un transgène SMN1 ) dans le noyau cellulaire à l' aide d'un vecteur viral . Cette approche a été exploitée par la première thérapie génique approuvée pour la SMA, le traitement basé sur scAAV -9 onasemnogène abeparvovec.

Modulation d' épissage alternatif SMN2

Cette approche vise à modifier l' épissage alternatif du gène SMN2 pour le forcer à coder pour un pourcentage plus élevé de protéine SMN pleine longueur. Parfois , il est aussi appelé conversion génique, car il tente de convertir le SMN2 gène fonctionnel dans SMN1 gène. C'est le mécanisme thérapeutique des médicaments approuvés nusinersen et risdiplam.

Branaplam est un autre modulateur d'épissage SMN2 qui a atteint le stade de développement clinique.

Historiquement, cette direction de recherche a également étudié d'autres molécules. Le RG3039, également connu sous le nom de Quinazoline495, était un dérivé de quinazoline exclusif développé par Repligen et licencié à Pfizer en mars 2014, qui a été abandonné peu de temps après, n'ayant terminé que les essais de phase I. PTK-SMA1 était un modulateur d'épissage de petites molécules propriétaire du groupe des tétracyclines développé par Paratek Pharmaceuticals et sur le point d'entrer en développement clinique en 2010, ce qui n'a toutefois jamais eu lieu. Le RG7800, développé par Hoffmann-La Roche, était une molécule apparentée au risdiplam qui a subi des tests de phase I mais a été abandonnée en raison de sa toxicité animale. Les premières pistes incluaient également l'orthovanadate de sodium et l' aclarubicine .

Les oligonucléotides antisens de type morpholino , avec la même cible cellulaire que le nusinersen, restent un sujet de recherche dans le traitement de la SMA et d'autres maladies monogéniques, notamment à l' University College London et à l' Université d'Oxford .

Activation du gène SMN2

Cette approche vise à augmenter l'expression (activité) du gène SMN2 , augmentant ainsi la quantité de protéine SMN pleine longueur disponible.

  • Le salbutamol oral (albutérol), un médicament contre l' asthme populaire , a montré un potentiel thérapeutique dans la SMA à la fois in vitro et dans trois essais cliniques à petite échelle impliquant des patients atteints de SMA de types 2 et 3, en plus d'offrir des avantages respiratoires.

Quelques composés se sont d'abord montrés prometteurs, mais n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité dans les essais cliniques. Les butyrates ( butyrate de sodium et phénylbutyrate de sodium ) étaient prometteurs dans les études in vitro , mais un essai clinique chez des personnes symptomatiques n'a pas confirmé leur efficacité. Un autre essai clinique chez les nourrissons de types 1 à 2 pré-symptomatiques a été achevé en 2015, mais aucun résultat n'a été publié.

  • L'acide valproïque (VPA) a été utilisé dans l'AMS à titre expérimental dans les années 1990 et 2000 car la recherche in vitro a suggéré son efficacité modérée. Cependant, il n'a démontré aucune efficacité à des concentrations réalisables lorsqu'il a été soumis à un grand essai clinique. Il a également été proposé qu'il puisse être efficace dans un sous-ensemble de personnes atteintes de SMA, mais son action peut être supprimée par la translocase d'acides gras chez d'autres. D'autres soutiennent que cela peut en fait aggraver les symptômes de la SMA. Il n'est actuellement pas utilisé en raison du risque d'effets secondaires graves liés à une utilisation à long terme. Une méta-analyse de 2019 a suggéré que le VPA peut offrir des avantages, même sans améliorer le score fonctionnel.
  • L'hydroxycarbamide (hydroxyurée) s'est avéré efficace dans des modèles murins et a ensuite fait l'objet de recherches commerciales par Novo Nordisk , au Danemark, mais n'a démontré aucun effet sur les personnes atteintes de SMA lors d'essais cliniques ultérieurs.

Les composés qui ont augmenté l' activité de SMN2 in vitro mais n'ont pas atteint le stade clinique comprennent l'hormone de croissance , divers inhibiteurs d'histone désacétylase , le benzamide M344, les acides hydroxamiques (CBHA, SBHA, entinostat , panobinostat , trichostatine A , vorinostat ), la prolactine ainsi que les produits naturels composés polyphénoliques comme le resvératrol et la curcumine . Le célécoxib , un activateur de la voie p38 , est parfois utilisé hors AMM par des personnes atteintes de SMA sur la base d'une étude sur un seul animal, mais une telle utilisation n'est pas étayée par des recherches au stade clinique.

Stabilisation SMN

La stabilisation SMN vise à stabiliser la protéine SMNΔ7, la protéine défectueuse à courte durée de vie codée par le gène SMN2 , afin qu'elle soit capable de soutenir les cellules neuronales.

Aucun composé n'a été avancé au stade clinique. Les aminosides ont montré leur capacité à augmenter la disponibilité des protéines SMN dans deux études. L'indoprofène offrait des promesses in vitro .

Neuroprotection

Les médicaments neuroprotecteurs visent à permettre la survie des motoneurones même avec de faibles niveaux de protéine SMN.

  • L'olésoxime était un composé neuroprotecteur exclusif développé par la société française Trophos , rachetée plus tard par Hoffmann-La Roche , qui a montré un effet stabilisant dans un essai clinique de phase II impliquant des personnes atteintes de SMA de types 2 et 3. Son développement a été interrompu en 2018 en raison de concurrence avec nusinersen et des données pires que prévu provenant d'un essai d'extension en ouvert.

Parmi les composés cliniquement étudiés qui n'ont pas montré d'efficacité, l' hormone de libération de la thyrotropine (TRH) était quelque peu prometteuse dans un essai clinique ouvert non contrôlé , mais ne s'est pas avérée efficace dans un essai ultérieur en double aveugle contrôlé par placebo . Il a été proposé que le riluzole , un médicament qui présente un léger bénéfice clinique dans la sclérose latérale amyotrophique , soit testé de manière similaire dans la SMA ; cependant, un essai de 2008-2010 sur les SMA de types 2 et 3 a été interrompu prématurément en raison du manque de résultats satisfaisants. D'autres composés qui ont eu un certain effet neuroprotecteur dans la recherche in vitro mais n'ont jamais été transférés aux études in vivo comprennent les antibiotiques β-lactamines (par exemple, la ceftriaxone ) et la follistatine .

Restauration musculaire

Cette approche vise à contrer l'effet de l'AMS en ciblant le tissu musculaire au lieu des neurones.

  • Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) est un activateur de la troponine squelettique développé par Cytokinetics en coopération avec Astellas . Le médicament vise à augmenter la réactivité musculaire malgré une signalisation neuronale réduite. La molécule a montré un certain succès dans l'essai clinique de phase II chez les adolescents et les adultes atteints de SMA de types 2, 3 et 4.
  • L'apitegromab (SRK-015) est un anticorps monoclonal qui agit pour bloquer l'activation d'une protéine du muscle squelettique, la myostatine , favorisant ainsi la croissance du tissu musculaire. À partir de 2021, la molécule a fait ses preuves en tant que traitement d'appoint expérimental chez les patients pédiatriques et adultes traités par nusinersen.

Cellules souches

Alors que les cellules souches ne font jamais partie d'une thérapie reconnue pour la SMA, un certain nombre d'entreprises privées, généralement situées dans des pays où la surveillance réglementaire est laxiste, profitent du battage médiatique et commercialisent des injections de cellules souches comme « remède » pour un large éventail de troubles , y compris SMA. Le consensus médical est que de telles procédures n'offrent aucun avantage clinique tout en comportant un risque important, par conséquent, les personnes atteintes de SMA sont déconseillées. En 2013-2014, un petit nombre d'enfants SMA1 en Italie ont reçu des injections de cellules souches ordonnées par le tribunal à la suite de l' escroquerie Stamina , mais le traitement a été signalé sans effet.

Registres

Les personnes atteintes de SMA dans l' Union européenne peuvent participer à la recherche clinique en saisissant leurs coordonnées dans les registres gérés par TREAT-NMD .

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

  • Parano E, Pavone L, Falsaperla R, Trifiletti R, Wang C (août 1996). « Base moléculaire de l'hétérogénéité phénotypique chez les frères et sœurs atteints d'amyotrophie spinale ». Annales de neurologie . 40 (2) : 247-51. doi : 10.1002/ana.410400219 . PMID  8773609 . S2CID  42514712 .
  • Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela ​​A (août 2007). « Déclaration de consensus pour la norme de soins dans l'atrophie musculaire spinale ». Journal de neurologie de l'enfant . 22 (8) : 1027–49. doi : 10.1177/0883073807305788 . PMID  17761659 . S2CID  6478040 .

Liens externes

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