Tétrodotoxine -Tetrodotoxin

Tétrodotoxine
Tétrodotoxine.svg
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Des noms
Nom IUPAC
(4 R ,4a R ,5 R ,6 S ,7 S ,8 S ,8a R ,10 S ,12 S )-2-azaniumylidène-4,6,8,12-tétrahydroxy-6-(hydroxyméthyl)-2 ,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-1 H -8a,10-méthano-5,7-(époxyméthanooxy)quinazolin-10-olate
Autres noms
anhydrotétrodotoxine, 4-épitétrodotoxine, acide tétrodonique, TTX
Identifiants
Modèle 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Carte d'information de l'ECHA 100.022.236 Modifier ceci sur Wikidata
KEGG
CID PubChem
UNII
  • InChI=1S/C11H17N3O8/c12-8-13-6(17)2-4-9(19,1-15)5-3(16)10(2,14-8)7(18)11(20, 21-4)22-5/h2-7,15-20H,1H2,(H3,12,13,14)/t2-,3-,4-,5+,6-,7+,9+,10 -,11+/m1/s1 ☒N
    Clé : CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N ☒N
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  • O1[C@@H]4[C@@](O)([C@@H]3O[C@@]1(O)[C@@H](O)[C@]2(N\ C(N/[C@H](O)[C@H]23)=N)[C@@H]4O)CO
  • zwitterion : O1[C@@H]4[C@@](O)([C@@H]3O[C@@]1([O-])[C@@H](O)[C@ ]2(N\C(N/[C@H](O)[C@H]23)=[NH2+])[C@@H]4O)CO
Propriétés
C 11 H 17 N 3 O 8
Masse molaire 319.268
Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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La tétrodotoxine ( TTX ) est une neurotoxine puissante . Son nom dérive de Tetraodontiformes , un ordre qui comprend le poisson - globe , le poisson porc - épic , le crapet de mer et le baliste ; plusieurs de ces espèces sont porteuses de la toxine. Bien que la tétrodotoxine ait été découverte chez ces poissons et trouvée chez plusieurs autres animaux (par exemple, dans les pieuvres à anneaux bleus , les tritons à peau rugueuse et les escargots lunaires ), elle est en fait produite par certaines bactéries infectantes ou symbiotiques telles que Pseudoalteromonas , Pseudomonas et Vibrio . ainsi que d'autres espèces trouvées chez les animaux.

La tétrodotoxine est un inhibiteur des canaux sodiques . Il inhibe le déclenchement des potentiels d'action dans les neurones en se liant aux canaux sodiques voltage-dépendants dans les membranes des cellules nerveuses et en bloquant le passage des ions sodium (responsables de la phase montante d'un potentiel d'action) dans le neurone. Cela empêche le système nerveux de transmettre des messages et donc les muscles de se contracter en réponse à la stimulation nerveuse.

Son mécanisme d'action, le blocage sélectif du canal sodique, a été démontré de façon définitive en 1964 par Toshio Narahashi et John W. Moore à l'Université Duke , en utilisant la technique du clamp de tension à écart de saccharose .

Sources dans la nature

Outre leurs espèces bactériennes d'origine biosynthétique ultime très probable (voir ci-dessous), la tétrodotoxine a été isolée d'espèces animales très différentes, notamment:

La tarichatoxine s'est avérée identique à la TTX en 1964 par Mosher et al., et l'identité de la maculotoxine et de la TTX a été rapportée dans Science en 1978, et la synonymie de ces deux toxines est étayée dans des rapports modernes (par exemple, chez Pubchem et dans des manuels de toxicologie) bien que les monographies historiques remettant cela en question continuent d'être réimprimées.

La toxine est diversement utilisée par les métazoaires comme biotoxine défensive pour éloigner la prédation , ou comme venin défensif et prédateur (par exemple, chez les poulpes, les chaetognathes et les vers rubans ). Même si la toxine agit comme un mécanisme de défense, certains prédateurs tels que la couleuvre jarretière commune ont développé une insensibilité au TTX, ce qui leur permet de s'attaquer aux tritons toxiques .

L'association de TTX avec des populations bactériennes consommées, infectantes ou symbiotiques au sein de l'espèce métazoaire à partir de laquelle il est isolé est relativement claire; la présence de bactéries productrices de TTX dans le microbiome d'un métazoaire est déterminée par des méthodes de culture, la présence de la toxine par analyse chimique et l'association de la bactérie avec la production de TTX par un test de toxicité de milieux dans lesquels les bactéries suspectes sont cultivées. Comme Lago et al. notez, "il existe de bonnes preuves que l'absorption de bactéries produisant du TTX est un élément important de la toxicité du TTX chez les métazoaires marins qui présentent cette toxine." Les bactéries productrices de TTX comprennent les espèces Actinomyces , Aeromonas , Alteromonas , Bacillus , Pseudomonas et Vibrio ; chez les animaux suivants, des espèces bactériennes spécifiques ont été impliquées :

L'association d'espèces bactériennes avec la production de la toxine est sans équivoque - Lago et ses collègues déclarent, "[e] les bactéries symbiotiques ndocellulaires ont été proposées comme source possible de TTX eucaryote au moyen d'une voie exogène", et Chau et ses collègues notent que la "présence généralisée de TTX dans des organismes phylogénétiquement distincts… suggère fortement que les bactéries symbiotiques jouent un rôle dans la biosynthèse de TTX" - bien que la corrélation ait été étendue à la plupart mais pas à tous les métazoaires dans lesquels la toxine a été identifiée. Au contraire, il y a eu un échec dans un seul cas, celui des tritons ( Taricha granulosa ), pour détecter les bactéries productrices de TTX dans les tissus avec les niveaux de toxine les plus élevés ( peau , ovaires , muscle ), en utilisant des méthodes PCR , bien que des problèmes techniques sur l'approche ont été soulevées. Essentiellement pour l'argument général, les inhalateurs de rubripes de Takifugu capturés et élevés en laboratoire avec des régimes contrôlés sans TTX "perdent leur toxicité avec le temps", tandis que les inhalateurs de niphobles de Takifugu cultivés et sans TTX nourris avec des régimes contenant du TTX ont vu du TTX dans le foie des les poissons augmentent à des niveaux toxiques. Par conséquent, comme les espèces bactériennes qui produisent du TTX sont largement présentes dans les sédiments aquatiques, de solides arguments sont en faveur de l'ingestion de TTX et/ou de bactéries productrices de TTX, avec accumulation et possible colonisation et production ultérieures. Néanmoins, sans voies de biosynthèse claires (pas encore trouvées chez les métazoaires, mais montrées pour les bactéries), il reste incertain si c'est simplement via les bactéries que chaque métazoaire accumule la TTX ; la question reste de savoir si les quantités peuvent être suffisamment expliquées par l'ingestion, l'ingestion plus la colonisation, ou un autre mécanisme.

Biochimie

La tétrodotoxine se lie à ce que l'on appelle le site 1 du canal sodique voltage-dépendant rapide . Le site 1 est situé à l'ouverture des pores extracellulaires du canal ionique. La liaison de toute molécule à ce site désactivera temporairement la fonction du canal ionique, bloquant ainsi le passage des ions sodium dans la cellule nerveuse (ce qui est finalement nécessaire à la conduction nerveuse) ; la néosaxitoxine et plusieurs des conotoxines se lient également au même site.

L'utilisation de cette toxine comme sonde biochimique a permis d'élucider deux types distincts de canaux sodiques voltage-dépendants présents chez les mammifères : les canaux sodiques voltage-dépendants sensibles à la tétrodotoxine (canaux TTX-s Na+) et les canaux sodiques voltage-dépendants résistants à la tétrodotoxine ( canaux TTX-r Na + ). La tétrodotoxine inhibe les canaux TTX-s Na + à des concentrations d'environ 1 à 10 nM, alors que des concentrations micromolaires de tétrodotoxine sont nécessaires pour inhiber les canaux TTX-r Na + . Les cellules nerveuses contenant les canaux TTX-r Na + sont situées principalement dans le tissu cardiaque , tandis que les cellules nerveuses contenant les canaux TTX-s Na + dominent le reste du corps.

Le TTX et ses analogues ont toujours été des agents importants à utiliser comme composés d'outils chimiques, à utiliser dans la caractérisation des canaux et dans les études fondamentales de la fonction des canaux. La prévalence des canaux TTX-s Na + dans le système nerveux central fait de la tétrodotoxine un agent précieux pour faire taire l' activité neurale dans une culture cellulaire .

Synthèse chimique

En 1964, une équipe de scientifiques dirigée par Robert B. Woodward a élucidé la structure de la tétrodotoxine. La structure a été confirmée par cristallographie aux rayons X en 1970. Yoshito Kishi et ses collègues ont rapporté la première synthèse totale de tétrodotoxine racémique en 1972. M. Isobe et ses collègues et J. Du Bois ont rapporté la synthèse totale asymétrique de tétrodotoxine en 2003. Les deux 2003 les synthèses ont utilisé des stratégies très différentes, avec la voie d'Isobe basée sur une approche de Diels-Alder et les travaux de Du Bois utilisant l'activation de la liaison C – H . Depuis, les méthodes ont rapidement évolué, plusieurs nouvelles stratégies de synthèse de la tétrodotoxine ayant été développées.

Empoisonnement

Toxicité

Le TTX est extrêmement toxique. La fiche de données de sécurité du matériel pour le TTX indique la dose létale médiane orale ( DL 50 ) pour les souris à 334  μg par kg. A titre de comparaison, la DL 50 orale du cyanure de potassium pour la souris est de 8 500 μg par kg, démontrant que même par voie orale, le TTX est plus toxique que le cyanure . Le TTX est encore plus dangereux s'il est administré par voie intraveineuse ; la quantité nécessaire pour atteindre une dose létale par injection est de 8 μg par kg chez la souris.

La toxine peut pénétrer dans le corps d'une victime par ingestion , injection ou inhalation , ou à travers la peau écorchée.

Les intoxications consécutives à la consommation de poissons de l'ordre des Tetraodontiformes sont extrêmement graves. Les organes (par exemple le foie) du poisson-globe peuvent contenir des niveaux de tétrodotoxine suffisants pour produire la paralysie décrite du diaphragme et la mort correspondante due à une insuffisance respiratoire . La toxicité varie selon les espèces et à différentes saisons et localités géographiques, et la chair de nombreux poissons-globes peut ne pas être dangereusement toxique.

Le mécanisme de la toxicité passe par le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants rapides, qui sont nécessaires à la transmission normale des signaux entre le corps et le cerveau. En conséquence, le TTX provoque une perte de sensation et une paralysie des muscles volontaires, y compris le diaphragme et les muscles intercostaux, arrêtant la respiration.

Histoire

Une pharmacopée chinoise, 1930.

Les utilisations thérapeutiques des œufs de poisson-globe ( tétraodon ) ont été mentionnées dans la première pharmacopée chinoise Pen-T'so Ching (The Book of Herbs, prétendument 2838-2698 BC par Shennong ; mais une date ultérieure est plus probable ), où ils ont été classés comme ayant une toxicité "moyenne", mais pourrait avoir un effet tonique lorsqu'il est utilisé à la bonne dose. L'utilisation principale était "pour arrêter les maladies convulsives". Dans le Pen-T'so Kang Mu (Index Herbacea ou The Great Herbal de Li Shih-Chen, 1596), certains types de poissons Ho-Tun (le nom chinois actuel du tétraodon ) étaient également reconnus comme étant à la fois toxiques bonne dose, utile dans le cadre d'un tonique. Une toxicité accrue dans Ho-Tun a été notée chez les poissons capturés en mer (plutôt qu'en rivière) après le mois de mars. Il a été reconnu que les parties les plus toxiques étaient le foie et les œufs, mais que la toxicité pouvait être réduite en trempant les œufs, notant que la tétrodotoxine est légèrement soluble dans l'eau et soluble à 1 mg/ml dans des solutions légèrement acides.

Le médecin allemand Engelbert Kaempfer , dans son "Histoire du Japon" (traduite et publiée en anglais en 1727), décrivait à quel point les effets toxiques du poisson étaient bien connus, à tel point qu'il serait utilisé pour le suicide et que l'Empereur spécifiquement décrété que les soldats n'étaient pas autorisés à le manger. Il existe également des preuves provenant d'autres sources que la connaissance d'une telle toxicité était répandue dans toute l'Asie du Sud-Est et en Inde.

Les premiers cas enregistrés d'empoisonnement au TTX affectant les Occidentaux proviennent des journaux de bord du capitaine James Cook du 7 septembre 1774. À cette date, Cook a enregistré son équipage en train de manger des poissons tropiques locaux (poisson-globe), puis de nourrir les restes des porcs gardés à bord. L'équipage a ressenti des engourdissements et un essoufflement, tandis que les porcs ont tous été retrouvés morts le lendemain matin. Avec le recul, il est clair que l'équipage a survécu à une légère dose de tétrodotoxine, tandis que les porcs ont mangé les parties du corps du poisson-globe qui contiennent la majeure partie de la toxine, étant ainsi mortellement empoisonnés.

La toxine a été isolée et nommée pour la première fois en 1909 par le scientifique japonais Dr Yoshizumi Tahara. C'était l'un des agents étudiés par l'unité japonaise 731 , qui a évalué les armes biologiques sur des sujets humains dans les années 1930.

Symptômes et traitement

Le diagnostic d'empoisonnement au poisson-globe est basé sur la symptomatologie observée et les antécédents alimentaires récents.

Les symptômes se développent généralement dans les 30 minutes suivant l'ingestion, mais peuvent être retardés jusqu'à quatre heures; cependant, si la dose est fatale, les symptômes sont généralement présents dans les 17 minutes suivant l'ingestion. La paresthésie des lèvres et de la langue est suivie de paresthésies des extrémités, d'hypersalivation , de transpiration , de maux de tête, de faiblesse, de léthargie, d'incoordination , de tremblements , de paralysie, de cyanose , d'aphonie , de dysphagie et de convulsions . Les symptômes gastro-intestinaux sont souvent sévères et comprennent des nausées , des vomissements , de la diarrhée et des douleurs abdominales ; la mort est généralement secondaire à une insuffisance respiratoire . Il y a une détresse respiratoire croissante , la parole est affectée et la victime présente généralement une dyspnée , une mydriase et une hypotension . La paralysie augmente et des convulsions , une déficience mentale et une arythmie cardiaque peuvent survenir. La victime, bien que complètement paralysée, peut être consciente et dans certains cas complètement lucide jusqu'à peu de temps avant la mort, qui survient généralement dans les 4 à 6 heures (plage ~ 20 minutes à ~ 8 heures). Cependant, certaines victimes entrent dans le coma .

Si le patient survit 24 heures, la récupération sans aucun effet résiduel se produira généralement en quelques jours.

La thérapie est de soutien et basée sur les symptômes, avec une gestion précoce et agressive des voies respiratoires. En cas d'ingestion, le traitement peut consister à vider l'estomac, à nourrir la victime avec du charbon actif pour lier la toxine et à prendre des mesures de survie standard pour maintenir la victime en vie jusqu'à ce que l'effet du poison se soit dissipé. Les agonistes alpha-adrénergiques sont recommandés en plus des liquides intraveineux pour lutter contre l'hypotension ; les agents anticholinestérasiques "ont été proposés comme option de traitement mais n'ont pas été testés de manière adéquate".

Aucun antidote n'a été développé et approuvé pour un usage humain, mais un rapport de recherche primaire (résultat préliminaire) indique qu'un anticorps monoclonal spécifique de la tétrodotoxine est en cours de développement par l'USAMRIID qui a été efficace, dans une étude, pour réduire la létalité de la toxine dans des tests sur des souris .

Fréquence géographique de la toxicité

Les intoxications par la tétrodotoxine ont été presque exclusivement associées à la consommation de poissons-globes des eaux des régions de l'océan Indo-Pacifique. Les poissons-globes d'autres régions sont beaucoup moins consommés. Plusieurs cas d'empoisonnement signalés, y compris des décès, concernaient des poissons-globes de l'océan Atlantique, du golfe du Mexique et du golfe de Californie . Il n'y a eu aucun cas confirmé de tétrodotoxicité chez le poisson-globe de l'Atlantique, Sphoeroides maculatus , mais dans trois études, des extraits de poisson de cette espèce se sont révélés hautement toxiques chez la souris. Plusieurs intoxications récentes de ces poissons en Floride étaient dues à la saxitoxine , qui provoque une intoxication paralytique par les mollusques avec des symptômes et des signes très similaires. La coquille de trompette Charonia sauliae a été impliquée dans des intoxications alimentaires et des preuves suggèrent qu'elle contient un dérivé de la tétrodotoxine. Il y a eu plusieurs empoisonnements signalés par des poissons-globes mal étiquetés, et au moins un rapport d'épisode mortel dans l'Oregon lorsqu'un individu a avalé un triton à peau rugueuse Taricha granulosa .

En 2009, une alerte majeure dans la région d'Auckland en Nouvelle-Zélande a été déclenchée après la mort de plusieurs chiens en mangeant Pleurobranchaea maculata (limace grise à branchies latérales) sur les plages. Les enfants et les propriétaires d'animaux ont été priés d'éviter les plages et la pêche récréative a également été interrompue pendant un certain temps. Après une analyse exhaustive, il a été constaté que les limaces de mer devaient avoir ingéré de la tétrodotoxine.

Facteurs statistiques

Les statistiques du Bureau de la protection sociale et de la santé publique de Tokyo indiquent 20 à 44 incidents d' empoisonnement au fugu par an entre 1996 et 2006 dans tout le pays, entraînant 34 à 64 hospitalisations et 0 à 6 décès par an, pour un taux de mortalité moyen de 6,8 %. Sur les 23 incidents enregistrés à Tokyo entre 1993 et ​​2006, un seul a eu lieu dans un restaurant, tandis que les autres impliquaient tous des pêcheurs mangeant leurs prises. De 2006 à 2009 au Japon, il y a eu 119 incidents impliquant 183 personnes mais seulement 7 personnes sont mortes.

Seuls quelques cas ont été signalés aux États-Unis et les épidémies dans les pays hors de la zone indo-pacifique sont rares. En Haïti, on pense que la tétrodotoxine a été utilisée dans des préparations vaudou , dans les soi-disant poisons zombies , où une analyse minutieuse ultérieure a remis en question à plusieurs reprises les premières études pour des raisons techniques, et n'a pas réussi à identifier la toxine dans aucune préparation, de sorte que la discussion de la question a pratiquement disparu de la littérature primaire depuis le début des années 1990. Kao et Yasumoto ont conclu dans le premier de leurs articles en 1986 que "l'affirmation largement diffusée dans la presse profane selon laquelle la tétrodotoxine est l'agent causal du processus initial de zombification est sans fondement factuel".

Le patrimoine génétique n'est pas un facteur de susceptibilité à l'empoisonnement à la tétrodotoxine. Cette toxicose peut être évitée en ne consommant pas d'espèces animales connues pour contenir de la tétrodotoxine, principalement le poisson-globe ; les autres espèces tétrodotoxiques ne sont généralement pas consommées par l'homme.

Fugu comme aliment

L'empoisonnement par la tétrodotoxine est particulièrement préoccupant pour la santé publique au Japon, où le « fugu » est un mets traditionnel. Il est préparé et vendu dans des restaurants spéciaux où des chefs formés et agréés retirent soigneusement les viscères pour réduire le risque d'empoisonnement. Il existe un risque d'erreur d'identification et d'étiquetage, en particulier pour les produits de poisson préparés et congelés.

Analyse alimentaire

Le test biologique sur souris développé pour l'intoxication paralysante par les mollusques (PSP) peut être utilisé pour surveiller la tétrodotoxine chez le poisson-globe et est la méthode actuelle de choix. Une méthode HPLC avec réaction post-colonne avec alcali et fluorescence a été développée pour déterminer la tétrodotoxine et ses toxines associées. Les produits de dégradation alcalins peuvent être confirmés comme étant leurs dérivés triméthylsilylés par chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.

Détection dans les fluides corporels

La tétrodotoxine peut être quantifiée dans le sérum, le sang total ou l'urine pour confirmer un diagnostic d'empoisonnement chez les patients hospitalisés ou pour aider à l'enquête médico-légale d'un cas de surdosage mortel. La plupart des techniques analytiques impliquent une détection par spectrométrie de masse après une séparation par chromatographie en phase gazeuse ou liquide.

Recherche thérapeutique moderne

La tétrodotoxine a été étudiée comme traitement possible de la douleur associée au cancer. Les premiers essais cliniques démontrent un soulagement significatif de la douleur chez certains patients.

En plus de l'application de la douleur cancéreuse mentionnée, des mutations dans un canal Na + sensible au TTX particulier sont associées à certaines migraines , bien qu'il ne soit pas clair si cela a une pertinence thérapeutique pour la plupart des personnes souffrant de migraine.

La tétrodotoxine a été utilisée en clinique pour soulager les maux de tête associés au sevrage de l'héroïne .

Régulation

Aux États-Unis, la tétrodotoxine apparaît sur la liste des agents sélectionnés du ministère de la Santé et des Services sociaux , et les scientifiques doivent s'inscrire auprès du HHS pour utiliser la tétrodotoxine dans leurs recherches. Cependant, les investigateurs possédant moins de 500 mg sont exemptés de la réglementation.

La culture populaire

La tétrodotoxine sert de dispositif d'intrigue pour que les personnages simulent la mort, comme dans les films Hello Again (1987), The Serpent and the Rainbow (1988), The A-Team (2010) et Captain America: The Winter Soldier (2014), War (2019), et dans les épisodes de " Jane the Virgin ", Miami Vice (1985), Nikita , MacGyver Saison 7, Episode 6, où l'antidote est la feuille de Datura stramonium , CSI : NY (Saison 4, épisode 9 "Boo") et Chuck . Dans Law Abiding Citizen (2009) et Alex Cross (2012), sa paralysie est présentée comme une méthode d'assistance à la torture. La toxine était également référencée sous « forme synthétique » dans le S1E2 de la série « FBI ». La toxine est utilisée comme arme à la fois dans la deuxième saison d' Archer , dans Covert Affairs et dans l' épisode Inside No. 9 " The Riddle of the Sphinx ".

Sur la base de la présomption que la tétrodotoxine n'est pas toujours mortelle, mais qu'à des doses quasi mortelles, elle peut rendre une personne extrêmement malade tout en restant consciente, la tétrodotoxine entraînerait le zombieisme et a été suggérée comme ingrédient dans les préparations de vaudou haïtien . Cette idée est apparue pour la première fois dans le livre de non-fiction de 1938 Tell My Horse de Zora Neale Hurston dans lequel il y avait plusieurs récits d'un prétendu empoisonnement à la tétrodotoxine en Haïti par un sorcier vaudou appelé le Bokor. Ces histoires ont ensuite été popularisées par l'ethnobotaniste formé à Harvard , Wade Davis, dans son livre de 1985 et le film de Wes Craven de 1988, tous deux intitulés The Serpent and the Rainbow . James Ellroy inclut la "toxine de poisson-globe" comme ingrédient dans les préparations du vaudou haïtien pour produire des zombies et des morts par empoisonnement dans son roman sombre, dérangeant et violent Blood's a Rover . Mais cette théorie a été remise en question par la communauté scientifique depuis les années 1990 sur la base de tests basés sur la chimie analytique de plusieurs préparations et de l'examen de rapports antérieurs (voir ci-dessus).

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes