Syndrome d'Usher - Usher syndrome

Syndrome d'Usher
Autres noms Syndrome d'Usher-Hallgren
Autosomique récessif - en.svg
Le syndrome d'Usher est hérité selon un mode autosomique récessif . Les gènes impliqués dans le syndrome d'Usher sont décrits ci-dessous.
Spécialité Ophtalmologie Modifiez ceci sur Wikidata

Le syndrome de Usher , également connu comme le syndrome Hallgren , le syndrome de Usher-Hallgren , rétinite syndrome pigmentaire-dysacusis ou dystrophia rétines syndrome de dysacusis , est une rare maladie génétique provoquée par une mutation dans l' une quelconque d'au moins 11 gènes conduisant à une combinaison de la perte d' audition et déficience visuelle . C'est une cause majeure de surdicécité et est actuellement incurable.

Le syndrome d'Usher est classé en trois sous-types (I, II et III) selon les gènes responsables et l'apparition de la surdité. Les trois sous-types sont causés par des mutations de gènes impliqués dans le fonctionnement de l' oreille interne et de la rétine . Ces mutations sont héritées selon un schéma autosomique récessif .

La survenue du syndrome d'Usher varie à travers le monde et selon les différents types de syndrome, avec des taux allant de 1 sur 12 500 en Allemagne à 1 sur 28 000 en Norvège. Le type I est le plus courant dans les populations juives ashkénazes et acadiennes , et le type III est rarement trouvé en dehors des populations juives et finlandaises ashkénazes . Le syndrome d'Usher doit son nom à l'ophtalmologiste écossais Charles Usher , qui a examiné la pathologie et la transmission du syndrome en 1914.

Les types

Syndrome d'Usher I

Les personnes atteintes d'Usher I naissent avec une surdité profonde et commencent à perdre la vue au cours de la première décennie de leur vie. Ils présentent également des difficultés d'équilibre et apprennent à marcher lentement lorsqu'ils sont enfants, en raison de problèmes dans leur système vestibulaire .

Le syndrome d'Usher de type I peut être causé par des mutations dans l'un de plusieurs gènes différents : CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C et USH1G . Ces gènes fonctionnent dans le développement et le maintien des structures de l' oreille interne telles que les cellules ciliées ( stéréocils ), qui transmettent des signaux sonores et de mouvement au cerveau. Des altérations de ces gènes peuvent entraîner une incapacité à maintenir l'équilibre (dysfonctionnement vestibulaire) et une perte auditive. Les gènes jouent également un rôle dans le développement et la stabilité de la rétine en influençant la structure et la fonction à la fois des cellules photoréceptrices en bâtonnets et des cellules de soutien appelées épithélium pigmenté rétinien . Les mutations qui affectent la fonction normale de ces gènes peuvent entraîner une rétinite pigmentaire et une perte de vision qui en résulte.

Dans le monde, la prévalence estimée du syndrome d'Usher de type I est de 3 à 6 pour 100 000 personnes dans la population générale. Le type I s'est avéré plus fréquent chez les personnes d' ascendance juive ashkénaze (Europe centrale et orientale) et dans les populations franco- acadiennes (Louisiane).

Syndrome d'Usher II

Les personnes atteintes d'Usher II ne naissent pas sourdes et sont généralement malentendantes plutôt que sourdes, et leur audition ne se dégrade pas avec le temps ; de plus, ils ne semblent pas avoir de problèmes notables d'équilibre. Ils commencent également à perdre leur vision plus tard (au cours de la deuxième décennie de la vie) et peuvent conserver une certaine vision même jusqu'à l'âge mûr.

Le syndrome d'Usher de type II peut être causé par des mutations dans l'un des trois gènes différents : USH2A , GPR98 et DFNB31 . La protéine codée par le gène USH2A , l'usherin, est située dans le tissu de soutien de l'oreille interne et de la rétine. Usherin est essentiel pour le développement et le maintien appropriés de ces structures, ce qui peut aider à expliquer son rôle dans la perte auditive et visuelle. L'emplacement et la fonction des deux autres protéines ne sont pas encore connus.

Le syndrome d'Usher de type II survient au moins aussi fréquemment que le type I, mais comme le type II peut être sous-diagnostiqué ou plus difficile à détecter, il pourrait être jusqu'à trois fois plus fréquent que le type I.

Syndrome d'Usher III

Les personnes atteintes du syndrome d'Usher III ne naissent pas sourdes mais souffrent d'une perte auditive progressive et environ la moitié ont des difficultés d'équilibre.

Des mutations dans un seul gène, CLRN1 , ont été liées au syndrome d'Usher de type III. CLRN1 code pour la clarine-1, une protéine importante pour le développement et le maintien de l'oreille interne et de la rétine. Cependant, la fonction de la protéine dans ces structures, et comment sa mutation provoque une perte auditive et visuelle, est encore mal comprise.

La fréquence du syndrome d'Usher de type III n'est significative que dans la population finlandaise ainsi que dans la population de Birmingham, au Royaume - Uni , et chez les individus d'origine juive ashkénaze. Il a été noté rarement dans quelques autres groupes ethniques.

Symptômes et signes

Le syndrome d'Usher se caractérise par une perte auditive et une déficience visuelle progressive . La perte auditive est causée par une oreille interne défectueuse , tandis que la perte de vision résulte d'une rétinite pigmentaire (RP), une dégénérescence des cellules rétiniennes. Habituellement, les cellules en bâtonnets de la rétine sont touchées en premier, ce qui entraîne une cécité nocturne précoce ( nyctalopie ) et une perte progressive de la vision périphérique . Dans d'autres cas, une dégénérescence précoce des cellules coniques de la macula se produit, entraînant une perte d' acuité centrale . Dans certains cas, la vision fovéale est épargnée, conduisant à une « vision en beignet » ; la vision centrale et périphérique est intacte, mais un anneau existe autour de la région centrale dans laquelle la vision est altérée .

Causer

Tableau 1 : Gènes liés au syndrome d'Usher
  Type I   Type II   Type III
Taper  Fréq Locus du gène  Gène Protéine  Fonction  Taille (AA)  UniProt OMIM
USH1B 39-55% 11 q13.5 MYO7A Myosine VIIA Protéine motrice 2215 Q13402 276900
USH1C 6–7% 11 p15.1-p14 USH1C Harmonine Protéine du domaine PDZ 552 Q9Y6N9 276904
USH1D 19-35% 10 q21-q22 CDH23 Cadhérine 23 Adhésion cellulaire 3354 Q9H251 601067
USH1E rare 21 q21 ? ? ? ? ? 602097
USH1F 11–19% 10 q11.2-q21 PCDH15 Protocadhérine 15 Adhésion cellulaire 1955 Q96QU1 602083
USH1G 7% 17 q24-q25 USH1G SANS Protéine d'échafaudage 461 Q495M9 606943
USH2A 80% 1 q41 USH2A Usherin Liaison transmembranaire 5202 O75445 276901
USH2C 15% 5 q14.3-q21.1 GPR98 VLGR1b Très grand GPCR 6307 Q8WXG9 605472
USH2D 5% 9 q32-q34 DFNB31 Tourbillon Protéine du domaine PDZ 907 Q9P202 611383
USH3A 100% 3 q21-q25 CLRN1 Clarin-1 Mise en forme synaptique 232 P58418 276902

Le syndrome d'Usher est hérité selon un mode autosomique récessif . Plusieurs gènes ont été associés au syndrome d'Usher en utilisant l' analyse de liaison des familles de patients (tableau 1) et le séquençage de l' ADN des loci identifiés . Une mutation dans l'un de ces gènes est susceptible d'entraîner le syndrome d'Usher.

Les sous-types cliniques Usher I et II sont associés à des mutations dans l'un des six ( USH1B -G ) et trois ( USH2A ,CD ) gènes, respectivement, alors qu'un seul gène, USH3A , a été lié à Usher III jusqu'à présent. Deux autres gènes, USH1A et USH2B , ont été initialement associés au syndrome d'Usher, mais USH2B n'a pas été vérifié et USH1A a été mal déterminé et n'existe pas. Des recherches dans ce domaine sont en cours.

En utilisant des techniques d'analyse d'interaction, les produits géniques identifiés pourraient interagir les uns avec les autres dans un ou plusieurs complexes protéiques plus grands . Si l'un des composants manque, ce complexe protéique ne peut pas remplir sa fonction dans la cellule vivante, et il en résulte probablement la même dégénérescence . La fonction de ce complexe protéique a été suggérée pour participer à la transduction du signal ou à l' adhésion cellulaire des cellules sensorielles.

Une étude montre que trois protéines liées aux gènes du syndrome d'Usher ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) sont également impliquées dans le développement du cortex auditif , chez la souris et le macaque. Leur absence d'expression induit une diminution du nombre d' interneurones à parvalbumine . Les patients porteurs de mutations pour ces gènes pourraient par conséquent présenter des anomalies du cortex auditif.

Physiopathologie

La cécité progressive du syndrome d'Usher résulte d'une rétinite pigmentaire . Les cellules photoréceptrices commencent généralement à dégénérer de la périphérie externe au centre de la rétine , y compris la macula . La dégénérescence est généralement d'abord remarquée sous forme de cécité nocturne ( nyctalopie ); la vision périphérique se perd progressivement, restreignant le champ visuel ( vision tunnel ), qui évolue généralement vers la cécité complète. Le qualificatif pigmentosa reflète le fait que des amas de pigments peuvent être visibles par un ophtalmoscope à des stades avancés de dégénérescence.

La déficience auditive associée au syndrome d'Usher est causée par des cellules ciliées endommagées dans la cochlée de l' oreille interne qui empêchent les impulsions électriques d'atteindre le cerveau. C'est une forme de dysacousie .

Diagnostic

Étant donné que le syndrome d'Usher est incurable à l'heure actuelle, il est utile de diagnostiquer les enfants bien avant qu'ils ne développent la cécité nocturne caractéristique. Certaines études préliminaires ont suggéré que jusqu'à 10 % des enfants atteints de surdité congénitale pourraient être atteints du syndrome d'Usher. Cependant, un mauvais diagnostic peut avoir de mauvaises conséquences.

L'approche la plus simple pour diagnostiquer le syndrome d'Usher est de rechercher les mutations chromosomiques caractéristiques . Une approche alternative est l' électrorétinographie , bien qu'elle soit souvent défavorisée pour les enfants, car son inconfort peut également rendre les résultats peu fiables. La consanguinité parentale est un facteur important dans le diagnostic. Le syndrome d'Usher I peut être indiqué si l'enfant est profondément sourd de naissance et particulièrement lent à marcher.

Treize autres syndromes peuvent présenter des signes similaires au syndrome de Usher, y compris le syndrome de Alport , syndrome Alström , le syndrome de Bardet-Biedl , syndrome de Cockayne , congénitale dysplasie spondyloépiphysaire , syndrome Flynn-Aird , l' ataxie de Friedreich , le syndrome de Hurler (MPS-1), le syndrome de Kearns-Sayre (CPEO), syndrome de Norrie , ostéopétrose (maladie d'Albers-Schonberg), maladie de Refsum (maladie du stockage de l'acide phytanique) et syndrome de Zellweger (syndrome cérébro-hépato-rénal).

Classification

Bien que le syndrome d'Usher ait été classé cliniquement de plusieurs manières, l'approche dominante consiste à le classer en trois sous-types cliniques appelés Usher I, II et III par ordre de gravité décroissante de la surdité. Bien que l'on croyait auparavant qu'il existait un syndrome d'Usher de type IV, des chercheurs de l' Université de l'Iowa ont récemment confirmé qu'il n'y avait pas d'USH de type IV. Comme décrit ci-dessous, ces sous-types cliniques peuvent être encore subdivisés par le gène particulier muté ; les personnes atteintes d'Usher I et II peuvent avoir l'un des six et trois gènes mutés, respectivement, alors qu'un seul gène a été associé à Usher III. La fonction de ces gènes est encore mal comprise.

Le syndrome d'Usher est une condition variable; le degré de gravité n'est pas étroitement lié au fait qu'il s'agisse d'Usher I, II ou III. Par exemple, une personne atteinte de type III peut ne pas être affectée dans l'enfance, mais développer une perte auditive profonde et une perte de vue très importante au début de l'âge adulte. De même, une personne de type I, qui est donc profondément sourde de naissance, peut conserver une bonne vision centrale jusqu'à la sixième décennie de la vie ou même au-delà. Les personnes atteintes de type II, qui ont une audition utile avec un appareil auditif, peuvent ressentir un large éventail de sévérité de la RP. Certains peuvent maintenir une bonne vision de lecture jusqu'à la soixantaine, tandis que d'autres ne peuvent pas voir pour lire alors qu'ils sont encore dans la quarantaine.

Étant donné que le syndrome d'Usher est hérité selon un mode autosomique récessif , les hommes et les femmes sont également susceptibles d'en hériter. La consanguinité des parents est un facteur de risque.

Traitement

Étant donné que le syndrome d'Usher résulte de la perte d'un gène, la thérapie génique qui ajoute la protéine appropriée ("remplacement du gène") peut l'atténuer, à condition que la protéine ajoutée devienne fonctionnelle. Des études récentes sur des modèles murins ont montré qu'une forme de la maladie, celle associée à une mutation de la myosine VIIa, peut être atténuée en remplaçant le gène mutant à l'aide d'un lentivirus . Cependant, certains des gènes mutés associés au syndrome d'Usher codent pour de très grosses protéines, notamment les protéines USH2A et GPR98 , qui contiennent environ 6 000 résidus d' acides aminés. La thérapie de remplacement génique pour ces grosses protéines peut être difficile.

Épidémiologie

Le syndrome d'Usher est responsable de la majorité des cas de surdicécité . Elle survient chez environ 1 personne sur 23 000 aux États-Unis , 1 sur 28 000 en Norvège et 1 sur 12 500 en Allemagne. Les personnes atteintes du syndrome d'Usher représentent environ un sixième des personnes atteintes de rétinite pigmentaire .

Histoire

Le syndrome d'Usher doit son nom à l'ophtalmologiste écossais Charles Usher , qui a examiné la pathologie et la transmission de cette maladie en 1914 sur la base de 69 cas. Cependant, il a été décrit pour la première fois en 1858 par Albrecht von Gräfe , un pionnier de l' ophtalmologie moderne . Il rapporte le cas d'un patient sourd atteint de rétinite pigmentaire , qui avait deux frères présentant les mêmes symptômes. Trois ans plus tard, l'un de ses étudiants, Richard Liebreich , a examiné la population de Berlin à la recherche d'un schéma pathologique de surdité avec rétinite pigmentaire. Liebreich a noté que le syndrome d'Usher était récessif, car les cas de combinaisons aveugle-surdité se sont produits en particulier chez les frères et sœurs de mariages liés au sang ou dans les familles avec des patients de différentes générations. Ses observations ont fourni les premières preuves de la transmission couplée de la cécité et de la surdité, puisqu'aucun cas isolé de l'une ou de l'autre n'a pu être trouvé dans les arbres généalogiques.

Des modèles animaux de cette maladie humaine (comme les souris knock-out et le poisson zèbre ) ont été développés récemment pour étudier les effets de ces mutations génétiques et tester des remèdes potentiels pour le syndrome d'Usher.

Cas notables

  • Rebecca Alexander , psychothérapeute , auteur et récipiendaire du Helen Keller Achievement Award.
  • Christine "Coco" Roschaert, directrice du Nepal Deafblind Project, conférencière de lancement de la Deaf Awareness Week à l' Université du Vermont et participante au Gallaudet United Now Movement .
  • Catherine Fischer a écrit son autobiographie sur son enfance avec le syndrome d'Usher en Louisiane, intitulée Orchid of the Bayou .
  • Vendon Wright a écrit deux livres décrivant sa vie avec le syndrome d'Usher, j'étais aveugle mais maintenant je peux voir et à travers mes yeux .
  • Christian Markovic, illustrateur et designer sourd-aveugle ; Conceptions floues de Wuzzy.
  • John Tracy, le fils de l'acteur Spencer Tracy et homonyme de l'oraliste John Tracy Clinic .
  • James D. Watson , co-découvreur de l'hélice d'ADN et lauréat du prix Nobel, présente des mutations homozygotes USH1B , selon son génome publié. On ne sait pas pourquoi il n'a pas développé le syndrome. Ce manque de pénétrance génétique fait valoir que l'expression du phénotype du syndrome d'Usher peut être plus complexe qu'on ne le supposait à l'origine.
  • L' ensemble d'acteurs sourds-aveugles israélien Nalaga'at (do touch) se compose de 11 acteurs sourds-aveugles, dont la plupart sont diagnostiqués avec le syndrome d'Usher. Le groupe de théâtre a monté plusieurs productions et est apparu à la fois localement en Israël et à l'étranger à Londres et à Broadway.
  • Katie Kelly , une paralympienne médaillée d'or.
  • Teigan Van Roosmalen , paralympien.
  • Cyril Axelrod , prêtre catholique.
  • Rachel Chaikof, première receveuse d' implants cochléaires et fondatrice de cochlearimplantonline.com.
  • Robert Tarango, premier sourd-aveugle à jouer dans un film, dans le rôle d'Artie dans le court métrage nominé aux Oscars Feeling Through .

Les références

Lectures complémentaires

  • Stiefel SH, Lewis RA (1991). La folie d'Usher : faire face à la perte de vision et d'audition/syndrome d'Usher de type II . Entreprises de publications vivantes. ISBN 978-1-879518-06-3.
  • Duncan E, Prickett HT (1988). Syndrome d'Usher : qu'est-ce que c'est, comment y faire face et comment aider . Charles C. Thomas. ISBN 978-0-398-05481-6.
  • Vernon M (1986). Réponses à vos questions sur le syndrome d'Usher (rétinite pigmentaire avec surdité) . Fondation de lutte contre la cécité. ASIN B00071QLJ6.
  • Vernon M (1969). Syndrome d'Usher : Surdité et cécité progressive : cas cliniques, prévention, étude théorique et bibliographique . Presse de Pergame. ASIN B0007JHOJ4.

Liens externes

Classification
Ressources externes