Résolution chirale - Chiral resolution
La résolution chirale , ou résolution énantiomère , est un processus en stéréochimie pour la séparation de composés racémiques en leurs énantiomères . C'est un outil important dans la production de composés optiquement actifs , y compris les médicaments . Un autre terme ayant la même signification est la résolution optique .
L'utilisation de la résolution chirale pour obtenir des composés énantiomériquement purs présente l'inconvénient de rejeter nécessairement au moins la moitié du mélange racémique de départ. La synthèse asymétrique de l'un des énantiomères est un moyen d'éviter ce gaspillage.
Cristallisation des sels diastéréoisomères
La méthode la plus courante pour la résolution chirale implique la conversion du mélange racémique en une paire de dérivés diastéréoisomères en les faisant réagir avec des agents de dérivation chiraux , également connus sous le nom d' agents de résolution chiraux . Les dérivés qui sont ensuite séparés par cristallisation conventionnelle et reconvertis en énantiomères par élimination de l'agent de résolution. Le processus peut être laborieux et dépend des solubilités divergentes des diastéréoisomères, ce qui est difficile à prévoir. Souvent, le diastéréoisomère le moins soluble est ciblé et l'autre est jeté ou racémisé pour être réutilisé. Il est courant de tester plusieurs agents de résolution. La dérivatisation typique implique la formation de sel entre une amine et un acide carboxylique . Une simple déprotonation restitue alors l'énantiomère pur. Des exemples d'agents de dérivation chiraux (sont l'acide tartrique et l'amine brucine . La méthode a été (encore) introduite par Louis Pasteur en 1853 en séparant l'acide tartrique racémique avec une (+)- cinchotoxine optiquement active .
Étude de cas
Une méthode moderne de résolution chirale est utilisée dans la synthèse organique du médicament duloxétine :
Dans l'une de ses étapes, l' alcool racémique 1 est dissous dans un mélange de toluène et de méthanol auquel est ajoutée une solution d' acide (S) -mandélique 3 optiquement actif . L'énantiomère d'alcool (S) forme un sel diastéréoisomère insoluble avec l'acide mandélique et peut être filtré de la solution. Une simple déprotonation avec de l'hydroxyde de sodium libère de l'alcool (S) libre. Pendant ce temps, l'alcool (R) reste en solution non affecté et est recyclé dans le mélange racémique par épimérisation avec de l'acide chlorhydrique dans du toluène. Ce processus est connu sous le nom de synthèse RRR dans laquelle les R signifient Resolution-Racemization-Recycle .
Agents de résolution communs
- Tartrate de potassium d'antimoine , un anion, qui forme des sels diastéréoisomères avec des cations chiraux.
- Acide camphresulfonique , un acide qui forme des sels diastéréoisomères avec des amines chirales
- 1-Phényléthylamine , une base qui forme des sels diastéréoisomères avec les acides chiraux. De nombreuses amines chirales apparentées ont été mises en évidence.
Le pool chiral se compose de nombreux agents de résolution largement disponibles.
Via le processus connu sous le nom de résolution spontanée, 5 à 10 % de tous les racémates sont connus pour cristalliser sous forme de mélanges de cristaux énantiopurs . Louis Pasteur a exploité ce phénomène par la séparation manuelle des cristaux de tartrate d'ammonium et de sodium gauchers et droitiers en 1849. Ces expériences ont étayé sa découverte de l'activité optique . En 1882, il a ensuite démontré qu'en ensemençant une solution sursaturée de tartrate d'ammonium et de sodium avec un cristal d sur un côté du réacteur et un cristal l sur le côté opposé, des cristaux de sens opposé se formeront sur les côtés opposés de la réacteur.
La résolution spontanée a également été démontrée avec la méthadone racémique . Dans une configuration typique, 50 grammes de dl-méthadone sont dissous dans de l'éther de pétrole et concentrés. Deux cristaux d et l de taille millimétrique sont ajoutés et après agitation pendant 125 heures à 40 °C, deux gros cristaux d et l sont récupérés avec un rendement de 50 %.
Une autre forme de cristallisation directe est la cristallisation préférentielle également appelée résolution par entraînement de l'un des énantiomères. Par exemple, des germes cristallins de (-)-hydrobenzoïne induisent la cristallisation de cet énantiomère à partir d'une solution éthanolique de (±) -hydrobenzoïne .
Chromatographie sur colonne chirale
- Dans la Chromatographie sur colonne chirale, la phase stationnaire est rendue chirale avec des agents de résolution similaires à ceux décrits ci-dessus.