Cortactine - Cortactin
La cortactine (de « cort ical actin binding protein ») est une protéine monomère située dans le cytoplasme des cellules qui peut être activée par des stimuli externes pour favoriser la polymérisation et le réarrangement du cytosquelette d' actine , en particulier le cortex d'actine autour de la périphérie cellulaire. Il est présent dans tous les types cellulaires. Une fois activé, il recrutera des protéines complexes Arp2/3 dans les microfilaments d'actine existants, facilitant et stabilisant les sites de nucléation pour la ramification de l'actine. La cortactine est importante pour favoriser la formation de lamellipodes, la formation d' invadopodes , la migration cellulaire et l' endocytose .
Gène
Chez l'homme, la cortactine est codée par le gène CTTN sur le chromosome 11.
Structure
La cortactine est un monomère mince et allongé qui se compose d'une région acide amino-terminale (NTA); segments longs de 37 résidus qui sont hautement conservés parmi les protéines de la cortactine de toutes les espèces et répétés jusqu'à 6,5 fois en tandem (« répétitions de la cortactine »); une région riche en proline ; et un domaine SH3 . Cette structure de base est hautement conservée parmi toutes les espèces qui expriment la cortactine.
Activation et liaison
La cortactine est activée par phosphorylation , par des tyrosine kinases ou des sérine/thréonine kinases , en réponse à des signaux extracellulaires tels que des facteurs de croissance , des sites d' adhésion ou une invasion pathogène de la couche épithéliale .
Le domaine SH3 de certaines tyrosine kinases, telles que l'oncogène Src kinase, se lie à la région riche en proline de la cortactine et la phosphoryle sur Tyr421, Tyr466 et Tyr482. Une fois activé de cette manière, il peut se lier à l' actine filamenteuse ( F-actine ) avec le quatrième de ses répétitions de cortactine. À mesure que la concentration de cortactine phosphorylée augmente dans des régions spécifiques de la cellule, les monomères commencent chacun à recruter un complexe Arp2/3 en F-actine. Il se lie à Arp2/3 avec une séquence acide aspartique-acide aspartique-tryptophane (DDW) dans sa région NTA, un motif souvent observé dans d'autres facteurs favorisant la nucléation de l' actine (NPF).
Certaines sérine/thréonine kinases, telles que ERK , peuvent phosphoryler la cortactine sur Ser405 et Ser418 dans le domaine SH3. Activé ainsi, il s'associe toujours à Arp2/3 et à la F-actine, mais permettra également à d'autres NPF d'actine, notamment N-WASp (Neuronal Wiskott-Aldrich syndrome protein ), de se lier également au complexe ; lorsqu'ils sont phosphorylés par des tyrosine kinases, les autres FNP sont exclus. La capacité de ces autres NPF à se lier au complexe Arp2/3 alors que la cortactine est également liée pourrait provenir de nouvelles interactions avec le domaine SH3 de la cortactine, qui est dans une conformation différente lorsqu'il est phosphorylé par les kinases Ser/Thr et peut donc être plus ouvert aux interactions avec autres FNP. Le fait que d'autres NPF se lient au complexe Arp2/3 en même temps que la cortactine peut améliorer la stabilité du site de nucléation.
Emplacement et fonction dans la cellule
La cortactine inactive diffuse dans tout le cytoplasme, mais lors de la phosphorylation, la protéine commence à cibler certaines zones de la cellule. Les branches d'actine Arp2/3-nucléées assistées par la cortactine sont les plus importantes dans le cortex d'actine, autour de la périphérie de la cellule. Un monomère de cortactine phosphorylée se lie à, active et stabilise un complexe Arp2/3 sur l'actine F préexistante, qui fournit un site de nucléation pour qu'une nouvelle branche d'actine se forme à partir du filament « mère ». Les branches formées à partir de sites de nucléation assistée par la cortactine sont très stables ; il a été démontré que la cortactine inhibe la déramification. Ainsi, la polymérisation et la ramification de l'actine sont favorisées dans les zones de la cellule où la cortactine est localisée.
La cortactine est très active dans les lamellipodes, des protubérances de la membrane cellulaire formées par la polymérisation de l'actine et le tapis roulant qui propulsent la cellule le long d'une surface lorsqu'elle migre vers une cible.
La cortactine agit comme un lien entre les signaux extracellulaires et la « direction » lamellipodiale. Lorsqu'un récepteur tyrosine kinase sur la membrane cellulaire se lie à un site d'adhésion, par exemple, la cortactine sera phosphorylée localement dans la zone de liaison, activera et recrutera Arp2/3 dans le cortex d'actine dans cette région, et stimulera ainsi la polymérisation de l'actine corticale et mouvement de la cellule dans cette direction. Les macrophages , des cellules immunitaires très mobiles qui engloutissent les débris cellulaires et les agents pathogènes , sont propulsés par des lamellipodes et identifient/migrent vers une cible par chimiotaxie ; ainsi, la cortactine doit également être activée par des récepteurs kinases qui captent une grande variété de signaux chimiques.
Des études ont impliqué la cortactine dans l' endocytose médiée par la clathrine et l'endocytose indépendante de la clathrine. Dans les deux types d'endocytose, on sait depuis longtemps que l'actine se localise sur les sites d'invagination des vésicules et est une partie vitale de la voie endocytaire, mais les mécanismes réels par lesquels l'actine facilite l'endocytose ne sont toujours pas clairs. Récemment, cependant, il a été découvert que la dynamine , la protéine responsable de la rupture du bourgeon vésiculaire nouvellement formé à l'intérieur de la membrane plasmique , peut s'associer au domaine SH3 de la cortactine. Étant donné que la cortactine recrute les complexes Arp2/3 qui conduisent à la polymérisation de l'actine, cela suggère qu'elle pourrait jouer un rôle important dans le lien entre la formation des vésicules et les fonctions encore inconnues de l'actine dans l'endocytose.
Signification clinique
L'amplification des gènes codant pour la cortactine - chez l'homme, EMS1 - s'est produite dans certaines tumeurs . La surexpression de la cortactine peut conduire à des lamellipodes hautement actifs dans les cellules tumorales, appelés « invadopodes ». Ces cellules sont particulièrement invasives et migratrices, ce qui les rend très dangereuses, car elles peuvent facilement propager le cancer à travers le corps dans d'autres tissus.
Interactions
Il a été démontré que la cortactine interagit avec :
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
- Weed SA, Parsons JT (2001). "Cortactine : couplage dynamique membranaire à l'assemblage d'actine corticale" . Oncogène . 20 (44) : 6418-34. doi : 10.1038/sj.onc.1204783 . PMID 11607842 .
- Buday L, Downward J (2007). « Rôles de la cortactine dans la pathogenèse tumorale ». Biochim. Biophys. Acta . 1775 (2) : 263–73. doi : 10.1016/j.bbcan.2006.12.002 . PMID 17292556 .
- Schuuring E, Verhoeven E, Mooi WJ, Michalides RJ (1992). « Identification et clonage de deux gènes surexprimés, U21B31/PRAD1 et EMS1, dans la région amplifiée du chromosome 11q13 dans les carcinomes humains ». Oncogène . 7 (2) : 355-61. PMID 1532244 .
- Wu H, Parsons JT (1993). "La cortactine, un substrat pp60src de 80/85 kilodaltons, est une protéine filamenteuse liant l'actine enrichie dans le cortex cellulaire" . J. Cell Biol . 120 (6) : 1417-26. doi : 10.1083/jcb.120.6.1417 . PMC 2119758 . PMID 7680654 .
- Brookes S, Lammie GA, Schuuring E, de Boer C, Michalides R, Dickson C, Peters G (1993). « La région amplifiée de la bande chromosomique 11q13 dans les carcinomes mammaires et épidermoïdes englobe trois îlots CpG télomériques de FGF3, y compris le gène exprimé EMS1 ». Gènes Chromosomes Cancer . 6 (4) : 222-31. doi : 10.1002/gcc.2870060406 . PMID 7685625 . S2CID 36282099 .
- Maruyama K, Sugano S (1994). « Oligo-capping : une méthode simple pour remplacer la structure de la coiffe des ARNm eucaryotes par des oligoribonucléotides ». Gène . 138 (1–2) : 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Schuuring E, Verhoeven E, Litvinov S, Michalides RJ (1993). "Le produit du gène EMS1, amplifié et surexprimé dans les carcinomes humains, est homologue à un substrat v-src et se situe dans les sites de contact cellule-substrat" . Mol. Cellule. Biol . 13 (5) : 2891-98. doi : 10.1128/MCB.13.5.2891 . PMC 359682 . PMID 8474448 .
- Maruyama S, Kurosaki T, Sada K, Yamanashi Y, Yamamoto T, Yamamura H (1996). "Association physique et fonctionnelle de la cortactine avec Syk dans la lignée cellulaire leucémique humaine K562" . J. Biol. Chem . 271 (12) : 6631-5. doi : 10.1074/jbc.271.26.15615 . PMID 8636079 .
- van Damme H, Brok H, Schuuring-Scholtes E, Schuuring E (1997). "La redistribution de la cortactine dans les sites de contact cellule-matrice dans les cellules de carcinome humain avec amplification 11q13 est associée à la fois à la surexpression et à la modification post-traductionnelle" . J. Biol. Chem . 272 (11) : 7374-80. doi : 10.1074/jbc.272.11.7374 . PMID 9054437 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). « Construction et caractérisation d'une bibliothèque d'ADNc enrichie sur toute la longueur et enrichie en 5' ». Gène . 200 (1–2) : 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Kinnunen T, Kaksonen M, Saarinen J, Kalkkinen N, Peng HB, Rauvala H (1998). "La voie de signalisation de la cortactine-Src kinase est impliquée dans l'excroissance des neurites dépendante du N-syndécan" . J. Biol. Chem . 273 (17) : 10702-8. doi : 10.1074/jbc.273.17.10702 . PMID 9553134 .
- Kim L, Wong TW (1998). "La phosphorylation dépendante du facteur de croissance de la cortactine, protéine de liaison à l'actine, est médiée par la tyrosine kinase cytoplasmique FER" . J. Biol. Chem . 273 (36) : 23542-8. doi : 10.1074/jbc.273.36.23542 . PMID 9722593 .
- Du Y, Weed SA, Xiong WC, Marshall TD, Parsons JT (1998). "Identification d'une nouvelle protéine de liaison au domaine de la cortactine SH3 et sa localisation dans les cônes de croissance des neurones en culture" . Mol. Cellule. Biol . 18 (10) : 5838-51. doi : 10.1128/MCB.18.10.5838 . PMC 109170 . PMID 9742101 .
- Huang C, Liu J, Haudenschild CC, Zhan X (1998). "Le rôle de la phosphorylation de la tyrosine de la cortactine dans la locomotion des cellules endothéliales" . J. Biol. Chem . 273 (40) : 25770–6. doi : 10.1074/jbc.273.40.25770 . PMID 9748248 .
- Katsube T, Takahisa M, Ueda R, Hashimoto N, Kobayashi M, Togashi S (1998). "La cortactine s'associe à la protéine de jonction cellule-cellule ZO-1 chez la drosophile et la souris" . J. Biol. Chem . 273 (45) : 29672-7. doi : 10.1074/jbc.273.45.29672 . PMID 9792678 .
- Ohoka Y, Takai Y (1998). « Isolement et caractérisation des isoformes de la cortactine et une nouvelle protéine de liaison à la cortactine, CBP90 ». Cellules de gènes . 3 (9) : 603-12. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00216.x . PMID 9813110 . S2CID 22413036 .
- Schuuring E, van Damme H, Schuuring-Scholtes E, Verhoeven E, Michalides R, Geelen E, de Boer C, Brok H, van Buuren V, Kluin P (1999). "Caractérisation du gène EMS1 et de son produit, la cortactine humaine" . Les cellules adhèrent. Commun . 6 (2-3): 185-209. doi : 10.3109/15419069809004475 . PMID 9823470 .
- Campbell DH, Sutherland RL, Daly RJ (1999). « Voies de signalisation et domaines structurels requis pour la phosphorylation de EMS1/cortactine ». Cancer Res . 59 (20) : 5376-85. PMID 10537323 .
- Kapus A, Di Ciano C, Sun J, Zhan X, Kim L, Wong TW, Rotstein OD (2000). « Phosphorylation cellulaire dépendante du volume des protéines du cytosquelette cortical et des sites de contact cellule-cellule. Le rôle des kinases Fyn et FER » . J. Biol. Chem . 275 (41) : 32289-98. doi : 10.1074/jbc.M003172200 . PMID 10921917 .
- Weed SA, Karginov AV, Schafer DA, Weaver AM, Kinley AW, Cooper JA, Parsons JT (2000). "La localisation de la cortactine sur les sites d'assemblage de l'actine dans les lamellipodes nécessite des interactions avec la F-actine et le complexe Arp2/3" . J. Cell Biol . 151 (1) : 29-40. doi : 10.1083/jcb.151.1.29 . PMC 2189811 . PMID 11018051 .
Liens externes
- Cortactin à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis