Ene réaction - Ene reaction
La réaction ène (également connue sous le nom de réaction Alder-ène par son découvreur Kurt Alder en 1943) est une réaction chimique entre un alcène avec un hydrogène allylique (l' ène ) et un composé contenant une liaison multiple (l' énophile ), afin de forment une nouvelle liaison σ avec migration de la double liaison ène et 1,5 déplacement d'hydrogène. Le produit est un alcène substitué avec la double liaison déplacée vers la position allylique.
Cette transformation est une réaction péricyclique de transfert de groupe et, par conséquent, nécessite généralement des substrats hautement activés et/ou des températures élevées. Néanmoins, la réaction est compatible avec une grande variété de groupes fonctionnels qui peuvent être ajoutés aux fragments ène et énophile. De nombreuses réactions d'ène catalysées par un acide de Lewis ont également été développées, qui peuvent offrir des rendements et des sélectivités élevés à des températures considérablement plus basses, faisant de la réaction d'ène un outil utile de formation de C-C pour la synthèse de molécules complexes et de produits naturels.
Composant Ene
Les ènes sont des molécules à liaison π qui contiennent au moins un atome d'hydrogène actif en position allylique, propargylique ou . Les composants ène possibles comprennent les liaisons oléfiniques, acétyléniques, alléniques, aromatiques, cyclopropyle et carbone-hétéro. Habituellement, l'hydrogène allylique des composants alléniques participe aux réactions ène, mais dans le cas des allénylsilanes, l'atome d'hydrogène allénique au substituant silicium est celui transféré, donnant un silylalcyne. Le phénol peut agir comme un composant ène, par exemple dans la réaction avec le dihydropyrane, mais des températures élevées sont nécessaires (150-170 °C) ; néanmoins, les ènes tendus et les systèmes à petits cycles fusionnés subissent des réactions ène à des températures beaucoup plus basses. De même, les réactions ène avec des énols ou des énolates sont classées comme réactions de type Conia-ene et Conia-ene. De plus, des composants ène contenant des liaisons C=O, C=N et C=S ont été rapportés, mais de tels cas sont rares.
Enophile
Les énophiles sont des molécules à liaison qui ont des substituants électroattracteurs qui abaissent considérablement le LUMO de la liaison . Les énophiles possibles contiennent des liaisons multiples carbone-carbone (oléfines, acétylènes, benzynes), des liaisons multiples carbone-hétéro (C=O dans le cas des réactions carbonyl-ène, C=N, C=S, C≡P), hétéro-hétéro liaisons multiples (N=N, O=O, Si=Si, N=O, S=O), systèmes cumulène (N=S=O, N=S=N, C=C=O, C=C=S , SO 2 ) et des systèmes chargés (C=N + , C=S + , C≡O + , C≡N + ).
Réaction rétro-ène
Le processus inverse, une réaction rétroène, peut avoir lieu lorsque des molécules thermodynamiquement stables comme le dioxyde de carbone ou le diazote sont extrudées. Par exemple, les données cinétiques et les études informatiques indiquent que la thermolyse de l'acide but-3-énoïque pour donner du propène et du dioxyde de carbone se déroule via un mécanisme rétroène. De même, les diazènes propargyliques se décomposent facilement par un mécanisme rétro-ène pour donner des produits d'allène et de l'azote gazeux (voir Synthèse d'allène de Myers ).
Mécanisme
Parcours concerté et états de transition
La principale interaction frontière-orbitale se produisant dans une réaction ène se situe entre le HOMO de l'ène et le LUMO de l'énophile (Figure 2). L'HOMO de l'ène résulte de la combinaison de l'orbitale de liaison pi dans la fraction vinyle et de l'orbitale de liaison CH pour le H allylique. Les réactions concertées tout en carbone-ène ont, en général, une barrière d'activation élevée, qui a été approchée à 138 kJ/mol dans le cas du propène et de l'éthène, tel que calculé au niveau théorique M06-2X/def2-TZVPP. Cependant, si l'énophile devient plus polaire (passant de l'éthane au formaldéhyde), son LUMO a une plus grande amplitude sur C, ce qui donne un meilleur chevauchement C-C et un pire H-O, déterminant la réaction à se dérouler de manière asynchrone. Cela se traduit par un abaissement de la barrière d'activation jusqu'à 61,5 kJ/mol (M06-2X/def2-TZVPP), si S remplace O sur l'énophile. En examinant par ordinateur à la fois les barrières d'activation et les contraintes d'activation de plusieurs réactions ène différentes impliquant le propène comme composant ène, Fernandez et ses collaborateurs ont découvert que la barrière diminue le long des énophiles dans l'ordre H 2 C = CH 2 > H 2 C =NH > H 2 C=CH(COOCH 3 ) > H 2 C=O > H 2 C=PH > H 2 C=S, au fur et à mesure que la réaction devient de plus en plus asynchrone et/ou que la contrainte d'activation diminue.
La nature concertée du processus ène a été soutenu expérimentalement, et la réaction peut être désigné comme [ σ 2 s + π 2 s + π 2 de ] dans la notation Woodward-Hoffmann. L'état de transition précoce proposé pour la réaction ène thermique du propène avec le formaldéhyde a une conformation d'enveloppe, avec un angle C–O–H de 155°, tel que calculé au niveau 3-21G de la théorie.
Schnabel et ses collaborateurs ont étudié une réaction de carbonylène intramoléculaire non catalysée, qui a été utilisée pour préparer le fragment cyclopentane de jatropha-5,12-diènes naturels et non naturels, membres d'une famille de modulateurs de la glycoprotéine P. Leurs calculs DFT, au niveau théorique B1B95/6-31G* pour la réaction présentée sur la figure 3, proposent que la réaction puisse passer par l'un des deux états de transition concertés et de type enveloppe concurrents. Le développement d'interactions 1,3-transannulaires dans l'état de transition défavorisé fournit une bonne explication de la sélectivité de ce processus.
L'étude de l'acide de Lewis a favorisé les réactions carbonyl-ène, telles que les processus de glyoxylate-ène catalysés par l'aluminium (figure 4), a incité les chercheurs à envisager une conformation semblable à une chaise pour l'état de transition des réactions ène qui se déroulent avec des états de transition relativement tardifs. L'avantage d'un tel modèle est le fait que les paramètres stériques tels que les répulsions 1,3-diaxiales et 1,2-diéquatoriales sont faciles à visualiser, ce qui permet des prédictions précises concernant la diastéréosélectivité de nombreuses réactions.
Mécanisme radical
Lorsqu'un mécanisme concerté est géométriquement défavorable, une réaction ène thermique peut se produire par une voie biradicalaire par étapes. Une autre possibilité est un processus radicalaire, si des initiateurs de radicaux sont présents dans le mélange réactionnel. Par exemple, la réaction ène du cyclopentène et du cyclohexène avec l'azodicarboxylate de diéthyle peut être catalysée par des initiateurs de radicaux libres. Comme le montre la figure 5, la nature par étapes du procédé est favorisée par la stabilité des radicaux cyclopentényle ou cyclohexényle, ainsi que par la difficulté du cyclopentène et du cyclohexène à atteindre la géométrie optimale pour un procédé concerté.
Régiosélection
Tout comme dans le cas de toute cycloaddition, le succès d'une réaction ène est largement déterminé par l'accessibilité stérique de l'hydrogène allylique ène. En général, les atomes de méthyle et de méthylène H sont extraits beaucoup plus facilement que les hydrogènes de méthine. Dans les réactions d'ène thermique, l'ordre de réactivité de l'atome d'hydrogène extrait est primaire> secondaire> tertiaire, quelle que soit la stabilité thermodynamique du produit oléfinique interne. Dans les réactions favorisées par l'acide de Lewis, la paire énophile/acide de Lewis employée détermine en grande partie la facilité relative d'abstraction des hydrogènes méthyle et méthylène.
L'orientation de l'addition d'ène peut être prédite à partir de la stabilisation relative des charges partielles en développement dans un état de transition asymétrique avec formation précoce de la liaison . Le régioisomère majeur proviendra de l'état de transition dans lequel les charges transitoires sont le mieux stabilisées par l'orientation de l'ène et de l'énophile.
Induction asymétrique interne
En termes de diastéréosélection par rapport aux centres chiraux nouvellement créés, une préférence endo a été observée qualitativement, mais des effets stériques peuvent facilement modifier cette préférence (Figure 6).
Réactions ène intramoléculaires
Les réactions énoïdes intramoléculaires bénéficient d'entropies d'activation moins négatives que leurs homologues intermoléculaires, elles sont donc généralement plus faciles, se produisant même dans le cas d'énophiles simples, tels que les alcènes et les alcynes non activés. Les régions et stéréosélectivités élevées qui peuvent être obtenues dans ces réactions peuvent offrir un contrôle considérable dans la synthèse de systèmes cycliques complexes.
Compte tenu de la position de fixation de l'attache reliant l'ène et l'énophile, Oppolzer a classé les réactions ène intramoléculaires thermiques et catalysées par l'acide de Lewis comme types I, II et III, et Snider a ajouté une réaction de type IV (Figure 7). Dans ces réactions, le chevauchement orbital entre l'ène et l'énophile est largement contrôlé par la géométrie de l'approche des composants.
Acide de Lewis - réactions ène catalysées
Avantages et justification
Les réactions éniques thermiques présentent plusieurs inconvénients, tels que la nécessité de températures très élevées et la possibilité de réactions secondaires, telles que des réactions de polymérisation ou d'isomérisation d'oléfines catalysées par des protons. Étant donné que les énophiles sont déficients en électrons, il a été estimé que leur complexation avec des acides de Lewis devrait accélérer la réaction ène, comme cela s'est produit pour la réaction illustrée à la figure 8.
Les halogénures d'alkylaluminium sont bien connus comme piégeurs de protons, et leur utilisation comme catalyseurs d'acide de Lewis dans les réactions ène a considérablement élargi la portée de ces réactions et a permis leur étude et leur développement dans des conditions nettement plus douces.
Puisqu'un acide de Lewis peut se complexer directement à un oxygène carbonyle, de nombreux catalyseurs trialkylaluminium ont été développés pour les énophiles qui contiennent une liaison C=O. En particulier, il a été trouvé que Me 2 AlCl est un catalyseur très utile pour les réactions éniques d'aldéhydes et de cétones ,β-insaturés, ainsi que d'autres aldéhydes aliphatiques et aromatiques. La raison du succès de ce catalyseur est le fait que le complexe ène-adduit-Me 2 AlCl peut réagir davantage pour donner du méthane et de l'alcoxyde d'aluminium, ce qui peut empêcher les réarrangements catalysés par des protons et la solvolyse (Figure 9).
Dans le cas de réactions carbonylènes dirigées, des niveaux élevés de régio- et stéréo-sélectivité ont été observés lors de l'ajout d'un acide de Lewis, ce qui peut s'expliquer par des états de transition de type chaise. Certaines de ces réactions (figure 10) peuvent se dérouler à des températures très basses tout en offrant de très bons rendements en un seul régioisomère.
Conditions de réaction
Tant que la nucléophilie du groupe alkyle ne conduit pas à des réactions secondaires, des quantités catalytiques d'acide de Lewis sont suffisantes pour de nombreuses réactions ène avec des énophiles réactifs. Néanmoins, la quantité d'acide de Lewis peut varier considérablement, car elle dépend largement de la basicité relative de l'énophile et de l'adduit ène. En termes de choix de solvant pour les réactions, les taux les plus élevés sont généralement obtenus en utilisant des halocarbures comme solvants ; les solvants polaires tels que les éthers ne conviennent pas, car ils se complexeraient à l'acide de Lewis, rendant le catalyseur inactif.
Réactivité des enes
Alors que les effets stériques sont toujours importants pour déterminer le résultat d'une réaction d'ène catalysée par un acide de Lewis, les effets électroniques sont également importants, car dans une telle réaction, il y aura une charge positive considérable développée au niveau du carbone central de l'ène. En conséquence, les alcènes avec au moins un carbone vinylique disubstitué sont beaucoup plus réactifs que les mono ou 1,2-disubstitués.
Mécanisme
Comme le montre la figure 11, les réactions d'ène catalysées par un acide de Lewis peuvent se dérouler soit par un mécanisme concerté qui a un état de transition polaire, soit par un mécanisme par étapes avec un intermédiaire zwitterionique. L'ène, l'énophile et le choix du catalyseur peuvent tous influencer la voie qui est le processus à plus faible énergie. En général, plus le complexe ène ou énophile-acide de Lewis est réactif, plus la réaction est susceptible d'être progressive.
Acides de Lewis chiraux pour la catalyse asymétrique des réactions carbonylènes
Complexes chiraux de dialcoxytitane et synthèse du laulimalide
Une direction actuelle dans l'étude des réactions ène catalysées par un acide de Lewis est le développement de catalyseurs asymétriques pour la formation de liaisons C-C. Mikami a rapporté l'utilisation d'un complexe de titane chiral (Figure 12) dans des réactions ène asymétriques impliquant des esters de glyoxylate prochiraux. Le catalyseur est préparé in situ à partir de (i-PrO) 2 TiX 2 et de binaphtol optiquement pur, l'échange alcoxy-ligand étant facilité par l'utilisation de tamis moléculaires. La méthode fournit des -hydroxy esters de puretés énantiomériques élevées, des composés qui représentent une classe d'importance biologique et synthétique (Figure 12).
Étant donné que le (R)- et le (S)-BINOL sont tous deux disponibles dans le commerce sous une forme optiquement pure, ce procédé asymétrique permet la synthèse des deux énantiomères des -hydroxy esters et de leurs dérivés. Cependant, cette méthode n'est applicable qu'aux oléfines 1,1-disubstituées, en raison de la modeste acidité de Lewis du complexe titane-BINOL.
Comme le montre la figure 13, Corey et ses collaborateurs proposent un état de transition précoce pour cette réaction, dans le but d'expliquer la haute énantiosélectivité observée (en supposant que la réaction est exothermique telle que calculée à partir des énergies de liaison standard). Même si la structure du catalyseur actif n'est pas connue, le modèle de Corey propose ce qui suit : l'aldéhyde est activé par complexation avec le catalyseur chiral (R)-BINOL-TiX 2 par la paire d'électrons isolés formyl syn à l'hydrogène formyl pour former un structure Ti pentacoordonnée. La liaison hydrogène CH-O se produit avec la paire isolée d'oxygène la plus favorable du point de vue stéréoélectronique du ligand BINOL. Dans une telle structure, la face (re) supérieure du groupe formyle est beaucoup plus accessible à une attaque nucléophile, car la face (si) inférieure est protégée par la fraction naphtol voisine, offrant ainsi la configuration observée du produit.
La synthèse formelle totale du laulimalide (Figure 14) illustre la robustesse de la réaction développée par Mikami. Le laulimalide est un produit naturel marin, un métabolite de diverses éponges qui pourrait trouver une utilisation potentielle comme agent anti-tumoral, en raison de sa capacité à stabiliser les microtubules. L'une des étapes clés de la stratégie utilisée pour la synthèse du fragment C3-C16 était une réaction ène catalysée chirale qui a installé le stéréocentre C15. Le traitement du groupe allyle terminal du composé 1 avec du glyoxylate d'éthyle en présence de (S)-BINOL-TiBr 2 catalytique a fourni l'alcool requis avec un rendement de 74 % et > 95 % ds. Cette méthode a éliminé le besoin d'un groupe protecteur ou de toute autre fonctionnalité à l'extrémité de la molécule. De plus, en réalisant cette réaction, Pitts et al. réussi à éviter les conditions difficiles et les faibles rendements associés à l'installation d'unités exo-méthylène à la fin de la synthèse.
Complexes chiraux C2-symétriques Cu(II) et synthèse du (+)-azaspiracide-1
Evans et ses collaborateurs ont mis au point un nouveau type de catalyseurs Cu(II) symétriques en C2 énantiosélectifs auxquels les substrats peuvent chélater par l'intermédiaire de deux groupes carbonyle. Les catalyseurs se sont avérés offrir des niveaux élevés d'induction asymétrique dans plusieurs procédés, y compris la réaction ène du glyoxylate d'éthyle avec différentes oléfines non activées. La figure 15 révèle les trois catalyseurs qu'ils ont trouvés les plus efficaces pour fournir des alpha-hydroxy esters gamma-delta-insaturés avec des rendements élevés et d'excellentes énantio-sélectivités. La particularité du composé 2 est qu'il est stable au banc et peut être stocké indéfiniment, ce qui le rend pratique à utiliser. La réaction a une large portée, comme le montre la figure 16, en raison de la forte acidité de Lewis des catalyseurs, qui peuvent activer même des oléfines faiblement nucléophiles, telles que le 1-hexène et le cyclohexène.
Dans le cas des catalyseurs 1 et 2, il a été proposé que l'induction asymétrique par les catalyseurs résulte de la formation d'un complexe catalyseur-glyoxylate plan carré (figure 17), dans lequel la face Re de l'aldéhyde est bloquée par le tert substituants -butyle, permettant ainsi aux oléfines entrantes d'attaquer uniquement la face Si. Ce modèle ne rend cependant pas compte de l'induction observée lors de l'emploi du catalyseur 3. L'opinion actuelle est que la géométrie du centre métallique devient tétraédrique, de sorte que la face à blindage stérique de la fraction aldéhyde est la face Re.
Initialement, la valeur de la méthode développée par Evans et ses collègues a été prouvée en convertissant avec succès l'alpha-hydroxy ester résultant en l'ester méthylique correspondant, l'acide libre, l' amide de Weinreb et l'ester alpha-azido, sans aucune racémisation, comme le montre la figure 18. Le déplacement de l'azoture de l'alcool qui résulte de la réaction du carbonylène fournit une voie facile vers la synthèse d'acides aminés protégés orthogonalement.
L'utilité synthétique des catalyseurs chiraux C2-symétriques Cu(II) a été véritablement révélée dans la formation du stéréocentre C17 du fragment de cycle CD du (+)-azaspiracide-1, une toxine très puissante (cytotoxique pour les cellules de mammifères) produite dans quantités infimes par plusieurs espèces de coquillages, notamment les moules, les huîtres, les pétoncles, les palourdes et les coques. Comme le montre la figure 19, la réaction qui établit le stéréocentre C17 est catalysée par 1 % mol de Cu(II) complexe 2 (figure 15), et les auteurs notent qu'elle peut être menée à une échelle de 20 g et donne toujours de très bons rendements et d'excellentes énantiosélectivités. De plus, le produit peut être facilement converti en l'amide de Weinreb correspondant, sans aucune perte de sélectivité, permettant l'introduction facile du groupe méthyle C14. Ainsi, ce nouveau processus énantiosélectif catalytique développé par Evans et ses collègues peut être facilement intégré dans des projets de synthèse complexes, en particulier au début de la synthèse, lorsque des rendements élevés et des énantiosélectivités sont de la plus haute importance.
Voir également
- Réaction de Diels-Aulne
- Réaction thiolène
- Certains isotoluènes s'isomérisent par un mécanisme ène