HLA-DO - HLA-DO

Histocompatibilité leucocytaire humain complexe DO (HLA-DO) est un intracellulaire, dimère non-classique complexe majeur d' histocompatibilité (CMH) de classe II protéine composée de α- et β unités ß qui interagissent avec HLA-DM pour affiner immunodominant epitope sélection. En tant que molécule du CMH de classe II non classique, HLA-DO est une protéine accessoire non polymorphe qui aide au chaperonage et au chargement des peptides antigéniques , contrairement à ses homologues classiques, qui sont polymorphes et impliqués dans la présentation de l'antigène. Bien qu'il reste encore à élucider sur la fonction de HLA-DO, sa distribution unique dans le corps des mammifères, à savoir l'expression exclusive de HLA-DO dans les cellules B , les cellules épithéliales médullaires thymiques et les cellules dendritiques, indique qu'il peut être de importance physiologique et a inspiré d'autres recherches. Bien que HLA-DM puisse être trouvé sans HLA-DO, HLA-DO ne se trouve qu'en complexe avec HLA-DM et présente une instabilité en l'absence de HLA-DM. La conservation évolutive de la DM et de la DO, dénote en outre son importance biologique et son potentiel à conférer des avantages évolutifs à son hôte.

Découverte

Des études sur des lignées cellulaires de fibroblastes transfectées par HLA-DO et sur l'homologue de souris HLA-DO, H-2O, fournissent la plupart des connaissances actuelles sur la protéine. En 1985, les a- et ß chaînes a été découverts séparément, et en 1990, les deux chaînes se sont révélés être co-exprimés dans une protéine en H-2O. Contrairement aux autres molécules du CMH de classe II, l' interféron gamma n'induit pas l'expression de HLA-DO.

Fonction

Au cours de l' infection , l' antigène exogène est internalisé par phagocytose ou endocytose médiée par les récepteurs, et traité dans des compartiments contenant des enzymes hydrolytiques d'acidité croissante. Pour se lier à la protéine du CMH de classe II , HLA-DM catalyse l'échange de CLIP , une protéine occupant le sillon de liaison du CMH de classe II, avec l'oligopeptide antigénique. HLA-DO est fortement associé à HLA-DM tout au long de l'échange catalysé. HLA-DM joue également un rôle en provoquant des changements de conformation dans le sillon MHC II conduisant à la libération de peptides mal ajustés, ou « sensibles au DM », pour encourager la présentation de peptides d'affinité plus élevée.

Contrairement aux protéines MHC II classiques , mais comme HLA-DM, HLA-DO ne se lie pas aux oligopeptides d'antigène transformés . Au lieu de cela, HLA-DO se lie à une autre protéine non classique du CMH II HLA-DM au CMH de classe II sur le site de catalyse d'échange de peptides, suggérant qu'il agit en quelque sorte comme un régulateur. Suggérant en outre la fonction tangentielle de DO et DM, le mouvement de DO du réticulum endoplasmique vers le site de traitement du CMH II dépend complètement de l'association de DO avec DM.

Des études récentes sur les mécanismes du HLA-DO moins étudié suggèrent qu'il pourrait agir de manière régulatrice sur la capacité du HLA-DM à choisir des épitopes immunodominants présentés dans le thymus . Une étude in vivo utilisant des souris avec un knock-out HLA-DO a conduit à une disposition accrue pour une maladie immunitaire auto-réactive . La recherche suggère que cela peut être dû à un manque de HLA-DO en tant que régulateur de HLA-DM car un knock-out DO conduit à moins de diversité dans la liaison MHC II car seuls les peptides insensibles à HLA-DM resteront liés au sillon. De même, HLA-DO est également exprimé dans les cellules B, ce qui indique la possibilité d'affiner la capacité des cellules B à présenter une variété d'épitopes immunodominants, par opposition aux seuls peptides bien ajustés non affectés par la DM.

Structure

Avant que la structure tridimensionnelle du HLA-DO complexé ne soit élucidée par cristallographie aux rayons X , sa structure cristalline a été modélisée après des études d' homologie avec les protéines classiques du CMH de classe II. Après la cristallisation de la protéine, HLA-DO s'est avéré être conformationnellement similaire à la protéine classique du CMH de classe II, avec des altérations dans l' extrémité N-terminale . La structure de la protéine HLA-DO libre reste cependant à élucider.

Les références