Activité intrinsèque - Intrinsic activity

Spectre d'efficacité des ligands des récepteurs.

L'activité intrinsèque ( IA ) et l' efficacité font référence à la capacité relative d'un complexe médicament - récepteur à produire une réponse fonctionnelle maximale. Cela doit être distingué de l' affinité , qui est une mesure de la capacité du médicament à se lier à sa cible moléculaire, et de la CE ₅₀ , qui est une mesure de la puissance du médicament et qui est proportionnelle à la fois à l'efficacité et à l'affinité. Cette utilisation du mot « efficacité » a été introduite par Stephenson (1956) pour décrire la manière dont les agonistes varient dans la réponse qu'ils produisent, même lorsqu'ils occupent le même nombre de récepteurs. Les agonistes à haute efficacité peuvent produire la réponse maximale du système récepteur tout en occupant une proportion relativement faible des récepteurs dans ce système. Il y a une distinction entre l'efficacité et l'activité intrinsèque.

Mécanisme d'efficacité

Les agonistes de moindre efficacité ne sont pas aussi efficaces pour produire une réponse du récepteur lié au médicament, en stabilisant la forme active du récepteur lié au médicament. Par conséquent, ils peuvent ne pas être en mesure de produire la même réponse maximale, même lorsqu'ils occupent toute la population de récepteurs, car l'efficacité de la transformation de la forme inactive du complexe médicament-récepteur en complexe médicament-récepteur actif peut ne pas être suffisamment élevée. pour susciter une réponse maximale. Étant donné que la réponse observée peut être inférieure au maximum dans les systèmes sans réserve de récepteurs de réserve, certains agonistes à faible efficacité sont appelés agonistes partiels. Cependant, il convient de garder à l'esprit que ces termes sont relatifs - même des agonistes partiels peuvent apparaître comme des agonistes complets dans un système/une configuration expérimentale différente, car lorsque le nombre de récepteurs augmente, il peut y avoir suffisamment de complexes médicament-récepteur pour une réponse maximale. à produire, même avec une efficacité individuelle faible de transduction de la réponse. Il y a en fait relativement peu de vrais agonistes complets ou d'antagonistes silencieux ; de nombreux composés généralement considérés comme des agonistes complets (tels que le DOI ) sont plus précisément décrits comme des agonistes partiels à haute efficacité, car un agoniste partiel avec une efficacité supérieure à 80-90% est impossible à distinguer d'un agoniste complet dans la plupart des tests. De même de nombreux antagonistes (comme la naloxone ) sont en fait des agonistes partiels ou des agonistes inverses, mais avec une efficacité très faible (inférieure à 10 %). Les composés considérés comme des agonistes partiels ont tendance à avoir une efficacité entre cette plage. Un autre cas est représenté par les agonistes silencieux, qui sont des ligands qui peuvent placer un récepteur, généralement un canal ionique, dans un état désensibilisé avec peu ou pas d'activation apparente de celui-ci, formant un complexe qui peut ensuite générer des courants lorsqu'il est traité avec un modulateur allostérique.

Activité intrinsèque

L'activité intrinsèque d'un agoniste de test est définie comme :

${\displaystyle \mathrm {IA} ={\frac {\text{réponse maximale à l'agoniste du test}}{\text{réponse maximale à l'agoniste complet}}}}$

L'efficacité de Stevenson

RP Stephenson (1925-2004) était un pharmacologue britannique . L'efficacité a historiquement été traitée comme une constante de proportionnalité entre la liaison du médicament et la génération de la réponse biologique. Stephenson a défini l'efficacité comme :

${\style d'affichage S=ep}$

où est la proportion de récepteurs liés aux agonistes (donnée par l' équation de Hill ) et est le stimulus du système biologique. La réponse est générée par une fonction inconnue , supposée hyperbolique . Ce modèle était sans doute défectueux en ce qu'il n'incorporait pas l'équilibre entre le récepteur lié à l'agoniste inactivé et le récepteur lié à l'agoniste activé qui est montré dans le modèle del Castillo Katz. ${\style d'affichage p}$${\style d'affichage S}$${\style d'affichage f(S)}$

L'efficacité de Furchgott

Robert F. Furchgott a ensuite amélioré le modèle de Stephenson avec la définition de l'efficacité, e, comme

${\displaystyle S=\underbrace {\varepsilon [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }} _{e}\cdot p}$

où est l' efficacité intrinsèque et est la concentration totale de récepteurs. ${\displaystyle \varepsilon }$${\displaystyle [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }}$

Les modèles d'efficacité de Stevenson et Furchgott ont été critiqués et bien d'autres ont été développés. Les modèles d'efficacité sont présentés dans Kirkeby (2009).

Les références