Laminé - Lamin
Les lamines , également appelées lamines nucléaires, sont des protéines fibreuses dans des filaments intermédiaires de type V , assurant une fonction structurelle et une régulation transcriptionnelle dans le noyau cellulaire . Les lamines nucléaires interagissent avec les protéines de la membrane nucléaire interne pour former la lamelle nucléaire à l'intérieur de l' enveloppe nucléaire . Les lamelles ont des propriétés élastiques et mécanosensibles, et peuvent modifier la régulation des gènes dans une réponse de rétroaction à des signaux mécaniques. Les lamelles sont présentes chez tous les animaux mais ne se trouvent pas dans les micro - organismes , les plantes ou les champignons . Les protéines laminées sont impliquées dans le démontage et le reformage de l'enveloppe nucléaire pendant la mitose , le positionnement des pores nucléaires et la mort cellulaire programmée . Des mutations dans les gènes lamin peuvent entraîner plusieurs laminopathies génétiques , qui peuvent mettre la vie en danger.
L'histoire
Les lamines ont d'abord été identifiées dans le noyau cellulaire, en utilisant la microscopie électronique . Cependant, ils n'ont pas été reconnus comme des composants vitaux du support structurel nucléaire avant 1975. Pendant cette période, des recherches sur les noyaux de foie de rat ont révélé que les lamines ont une relation architecturale avec la chromatine et les pores nucléaires. Plus tard en 1978, des techniques d' immunomarquage ont révélé que les lamines sont localisées au niveau de l'enveloppe nucléaire sous la membrane nucléaire interne. Ce n'est qu'en 1986 qu'une analyse des clones d' ADNc de lamin à travers une variété d'espèces a confirmé que les lamines appartiennent à la famille des protéines de filaments intermédiaires (IF). Des recherches plus poussées ont trouvé des preuves qui soutiennent que toutes les protéines IF provenaient d'un ancêtre commun de type lamin. Cette théorie est basée sur l'observation que les organismes qui contiennent des protéines IF contiennent nécessairement aussi des lamines; cependant, la présence de lamines n'est pas une exigence pour contenir simultanément des protéines IF. En outre, les comparaisons de séquences entre les lamines et les protéines IF soutiennent qu'une séquence d'acides aminés caractéristique des lamines se trouve dans les formes précoces des protéines IF. Cette séquence est perdue dans les formes ultérieures de protéines IF, ce qui suggère que la structure des filaments intermédiaires ultérieurs a divergé. Après cette recherche, les investigations sur les lamins ont ralenti. Les études sur les lamines sont devenues plus populaires dans les années 1990 quand il a été découvert que les mutations dans les gènes qui codent pour les lamines peuvent être liées à des dystrophies musculaires, des cardiomyopathies et des neuropathies. La recherche actuelle est en cours pour développer des méthodes de traitement pour les laminopathies susmentionnées et pour étudier le rôle des lamines dans le processus de vieillissement.
Structure
La structure des lamines est composée de trois unités qui sont communes parmi les filaments intermédiaires: un domaine en bâtonnet α-hélicoïdal central contenant des répétitions d' heptade entourées de domaines globulaires N et C-terminaux. Le N-terminal est plus court et situé en haut (tête) tandis que le C-terminal est plus long et situé à l'extrémité (queue). Les lamelles ont une structure unique de répétitions d'heptade qui est de nature continue et contient six heptades supplémentaires. Alors que le domaine de tête des lamines est assez cohérent, la composition du domaine de queue varie en fonction du type de lamin. Cependant, tous les domaines C-terminaux contiennent une séquence de localisation nucléaire (NLS). Semblables à d'autres protéines IF, les lamines s'auto-assemblent en structures plus complexes. L'unité de base de ces structures est un dimère à bobine enroulée. Les dimères s'organisent de manière tête-bêche, permettant la formation d'un protofilament. Lorsque ces protofilaments s'agrègent, ils forment des filaments laminés. Les lamelles d'organismes de niveau supérieur, tels que les vertébrés, continuent de s'assembler en réseaux paracristallins. Ces structures complexes permettent aux lamines nucléaires d'exercer leurs fonctions spécialisées dans le maintien de la forme du noyau ainsi que des rôles pendant la mitose et l'apoptose.
Types A et B
Les lamelles sont divisées en deux grandes catégories: les types A et B. Ces subdivisions sont basées sur des similitudes dans les séquences d'ADNc, les caractéristiques structurelles, les points isoélectriques et les tendances d'expression.
Lamines de type A
Les lamines de type A sont caractérisées par un point isoélectrique neutre , et elles sont généralement affichées au cours des stades ultérieurs du développement embryonnaire. Exprimées dans des cellules différenciées, les lamines de type A proviennent du gène LMNA . Deux isoformes, les lamines A et C, peuvent être créées à partir de ce gène via un épissage alternatif . Cela crée une grande homologie entre les isoformes. Contrairement à la lamine C, la Lamine A est générée sous une forme de précurseur appelée prélamine A. La Prélamine A et la Lamine C diffèrent par leur structure uniquement à l'extrémité carboxyle. Ici, la prélamine A contient deux exons supplémentaires dont la lamin C manque. En outre, la lamine C contient six résidus d'acides aminés uniques tandis que la prélamine A contient quatre-vingt-dix-huit résidus non trouvés dans l'autre isoforme. Un motif CaaX se trouve dans les résidus uniques de la prélamine A. En raison de la présence du motif CaaX, la prélamine A subit une série de modifications post - traductionnelles pour devenir une lamine mature A. Ces étapes comprennent la farnésylation de la cystéine carboxyl-terminale, la libération endoprotéolytique de les acides aminés terminaux, la carboxyméthalation de la farnésylcystéine accessible et l'élimination des quinze derniers résidus par une métalloprotéase de zinc. La toute première modification impliquant la farnésylation de la prélamine A est cruciale pour le développement de la lamine A mature. L'isoforme Lamine C ne subit pas de modifications post-traductionnelles. Certaines études ont démontré que les lamines A et C ne sont pas nécessaires pour la formation de la lame nucléaire, mais des perturbations dans le gène LMNA peuvent contribuer aux limitations physiques et mentales.
Lamines de type B
Les lamelles de type B sont caractérisées par un point isoélectrique acide, et elles sont généralement exprimées dans chaque cellule. Comme pour les lamelles de type A, il existe plusieurs isoformes de lamines de type B, les plus courantes étant la lamelle B1 et la lamelle B2 . Ils sont produits à partir de deux gènes distincts, LMNB1 et LMNB2 . Semblables à la prélamine A, les lamines de type B contiennent également un motif CaaX à l'extrémité carboxyle. Ce marqueur déclenche la même séquence de modifications post - traductionnelles précédemment décrites pour la prélamine A à l'exception de l'étape finale de clivage impliquant une métalloprotéase de zinc. Des recherches plus poussées sur les lamines de type B chez plusieurs espèces ont trouvé des preuves qui soutiennent que les lamines de type B existaient avant les lamines de type A. Cela découle de la similitude de structure des lamins de type B entre les invertébrés et les vertébrés. De plus, les organismes qui ne contiennent qu'une seule pellicule contiennent une pellicule de type B. D'autres études qui ont examiné les similitudes structurelles et les différences entre les lamines de type A et B ont montré que les positions des introns / exons dans les lamines de type B ont été conservées dans les lamines de type A, avec plus de variations dans les lamines de type A. . Cela suggère que l'ancêtre commun de ces types de laminés était une lamelle de type B.
Fonction
Maintien de la forme nucléaire
En raison de leurs propriétés en tant que type de protéine IF, les lamines fournissent un support pour maintenir la forme du noyau. Ils jouent également un rôle indirect dans l'ancrage du noyau au réticulum endoplasmique , formant une unité continue au sein de la cellule. Ceci est accompli par des protéines interagissant lamin et lamin (SUN1 / SUN2) se connectant avec des protéines sur la membrane nucléaire externe. Ces protéines interagissent à leur tour avec les éléments cytosquelettiques du réticulum endoplasmique , formant un complexe solide capable de résister à un stress mécanique. Les noyaux qui manquent de lamines ou qui ont des versions mutées ont une forme déformée et ne fonctionnent pas correctement.
Mitose
Pendant la mitose, les lamines sont phosphorylées par le facteur de promotion de la mitose (MPF), qui entraîne le désassemblage de la lame et de l'enveloppe nucléaire. Cela permet à la chromatine de se condenser et de répliquer l'ADN. Après ségrégation chromosomique, la déphosphorylation des lamines nucléaires par une phosphatase favorise le réassemblage de l'enveloppe nucléaire.
Apoptose
L'apoptose est un processus hautement organisé de mort cellulaire programmée. Les lamelles sont des cibles cruciales pour ce processus en raison de leurs associations étroites avec la chromatine et l'enveloppe nucléaire. Les enzymes apoptotiques appelées caspases ciblent les lamines et clivent les types A et B. Cela permet à la chromatine de se séparer de la lame nucléaire afin d'être condensée. Au fur et à mesure que l'apoptose se poursuit, les structures cellulaires se rétrécissent lentement en "bulles" compartimentées. Enfin, ces corps apoptotiques sont digérés par les phagocytes . Les études d'apoptose impliquant des lamines mutantes de type A et B qui sont résistantes au clivage par les caspases montrent une diminution de la condensation de l'ADN et une formation apoptotique de «bulles», soulignant ainsi le rôle important des lamines dans l'apoptose.
Signification clinique
Des mutations dans le gène LMNA, codant pour les lamines A et C, peuvent produire une série de troubles allant des dystrophies musculaires , neuropathies , cardiomyyopathies et syndromes de vieillissement prématuré . Collectivement, ces conditions sont connues sous le nom de laminopathies .
Syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
Une laminopathie spécifique est le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS), caractérisé par un vieillissement prématuré. Les personnes touchées par la maladie semblent normales à la naissance, mais présentent des signes de vieillissement prématuré, notamment une perte de cheveux, une minceur, des anomalies articulaires et un retard de motricité à mesure qu'ils se développent. En outre, les problèmes de santé habituellement observés chez les personnes âgées, comme l'athérosclérose et l'hypertension artérielle, surviennent à un âge beaucoup plus jeune. Les personnes atteintes de HGPS meurent généralement au début de leur adolescence, généralement à la suite d'une crise cardiaque ou d'un accident vasculaire cérébral.
Le HGPS est causé par une mutation ponctuelle dans le gène LMNA qui code pour la lamine A. La modification génétique entraîne une épissure alternative, créant une forme mutée de prélamine A beaucoup plus courte et dépourvue du site de clivage pour une métalloprotéase de zinc. Parce que la prélamine A ne peut pas être correctement traitée lors des modifications post-traductionnelles , elle conserve sa modification lipidique (farnésylation) et reste dans la membrane nucléaire interne. Cela perturbe la stabilité mécanique du noyau, ce qui entraîne un taux de mort cellulaire plus élevé et donc un taux de vieillissement plus élevé. Les études actuelles examinent les effets des inhibiteurs de la farnésyl-transférase (FTI) pour voir si l'attachement du farnésyl peut être inhibé pendant la modification post-traductionnelle de la prélamine A afin de traiter les patients atteints de HGPS.
Maladie cardiaque liée à la Lamin A / C
Certaines laminopathies affectent le muscle cardiaque . Ces mutations provoquent un spectre de maladies cardiaques allant de l'absence d'effet apparent à une cardiomyopathie dilatée sévère conduisant à une insuffisance cardiaque . Les laminopathies provoquent fréquemment des problèmes de rythme cardiaque à un stade précoce du processus de la maladie, y compris des rythmes cardiaques anormalement lents tels qu'un dysfonctionnement du nœud sinusal et un bloc auriculo - ventriculaire , et des rythmes cardiaques anormalement rapides tels que la tachycardie ventriculaire . En conséquence, les personnes atteintes de cardiopathie à Lamin A / C sont souvent traitées avec des stimulateurs cardiaques ou des défibrillateurs implantables en plus des médicaments.
Références
Liens externes
- Lamins à la US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)