La règle de cinq de Lipinski - Lipinski's rule of five

« Règle de cinq » redirige ici. Pour la règle empirique telle qu'elle s'applique au langage de programmation C++11, voir Règle de cinq (programmation C++) .

La règle de cinq de Lipinski , également connue sous le nom de règle de cinq de Pfizer ou simplement la règle de cinq ( RO5 ), est une règle empirique pour évaluer la ressemblance à un médicament ou déterminer si un composé chimique avec une certaine activité pharmacologique ou biologique a des propriétés chimiques et des propriétés physiques qui en ferait probablement un médicament actif par voie orale chez l'homme. La règle a été formulée par Christopher A. Lipinski en 1997, basée sur l'observation que la plupart des médicaments administrés par voie orale sont relativement petites et modérément lipophiles molécules .

La règle décrit les propriétés moléculaires importantes pour la pharmacocinétique d' un médicament dans le corps humain, y compris son absorption , sa distribution , son métabolisme et son excrétion (« ADME »). Cependant, la règle ne permet pas de prédire si un composé est pharmacologiquement actif.

Il est important de garder à l'esprit la règle lors de la découverte d' un médicament lorsqu'une structure de plomb pharmacologiquement active est optimisée par étapes pour augmenter l'activité et la sélectivité du composé ainsi que pour garantir que les propriétés physico-chimiques du médicament sont maintenues, comme décrit par la règle de Lipinski. Les médicaments candidats conformes au RO5 ont tendance à avoir des taux d'attrition plus faibles au cours des essais cliniques et ont donc une chance accrue d'atteindre le marché.

L'oméprazole est un médicament populaire conforme à la règle des cinq de Lipinski.

Certains auteurs ont critiqué la règle de cinq pour l'hypothèse implicite que la diffusion passive est le seul mécanisme important pour l'entrée des médicaments dans les cellules, ignorant le rôle des transporteurs. Par exemple, O'Hagan et ses co-auteurs ont écrit ce qui suit :

Cette fameuse « règle des 5 » a eu une grande influence à cet égard, mais seulement environ 50 % des nouvelles entités chimiques administrées par voie orale y obéissent réellement.

Des études ont également démontré que certains produits naturels enfreignent les règles chimiques utilisées dans le filtre Lipinski comme les macrolides et les peptides.

Composants de la règle

La règle de Lipinski stipule qu'en général, un médicament actif par voie orale n'a pas plus d'une violation des critères suivants :

Notez que tous les nombres sont des multiples de cinq, ce qui est à l'origine du nom de la règle. Comme pour de nombreuses autres règles empiriques , telles que les règles de Baldwin pour la fermeture de l'anneau, il existe de nombreuses exceptions .

Variantes

Pour tenter d'améliorer les prédictions de la toxicomanie , les règles ont engendré de nombreuses extensions, par exemple le filtre Ghose :

  • Coefficient de partage log P dans la plage -0,4 à +5,6
  • Réfractivité molaire de 40 à 130
  • Poids moléculaire de 180 à 480
  • Nombre d'atomes de 20 à 70 (comprend les donneurs de liaison H [par exemple OH et NH] et les accepteurs de liaison H [par exemple Ns et Os])

La règle de Veber remet en cause un seuil de 500 poids moléculaire. La surface polaire et le nombre de liaisons rotatives se sont avérés mieux faire la distinction entre les composés qui sont actifs par voie orale et ceux qui ne le sont pas pour un grand ensemble de données de composés chez le rat. En particulier, les composés qui répondent uniquement aux deux critères de :

  • 10 liaisons rotatives ou moins et
  • Surface polaire non supérieure à 140 2

devraient avoir une bonne biodisponibilité orale.

Du plomb

Lors de la découverte de médicaments, la lipophilie et le poids moléculaire sont souvent augmentés afin d'améliorer l'affinité et la sélectivité du candidat médicament. Par conséquent, il est souvent difficile de maintenir la similarité du médicament (c'est-à-dire la conformité RO5) pendant l'optimisation des hits et des leads. Par conséquent, il a été proposé que les membres des bibliothèques de criblage à partir desquelles des hits sont découverts soient orientés vers un poids moléculaire et une lipophilie inférieurs afin que les chimistes médicinaux aient plus de facilité à fournir des candidats au développement de médicaments optimisés qui sont également similaires à des médicaments. Par conséquent, la règle de cinq a été étendue à la règle de trois (RO3) pour définir les composés de type plomb .

Un composé conforme à la règle de trois est défini comme celui qui a :

Voir également

Les références

Liens externes