Imagerie moléculaire - Molecular imaging

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L'imagerie moléculaire est un domaine de l'imagerie médicale qui se concentre sur l'imagerie de molécules d'intérêt médical chez des patients vivants. Cela contraste avec les méthodes conventionnelles d'obtention d'informations moléculaires à partir d'échantillons de tissus conservés, telles que l' histologie . Les molécules d'intérêt peuvent être soit des molécules produites naturellement par l'organisme, soit des molécules synthétiques produites en laboratoire et injectées à un patient par un médecin. L'exemple le plus commun de l' imagerie moléculaire utilisé en clinique aujourd'hui consiste à injecter un agent de contraste (par exemple, une microbulle , un ion métallique , ou un isotope radioactif) dans la circulation sanguine d'un patient et d'utiliser une technique d'imagerie (par exemple, l' échographie , l' IRM , CT , PET ) pour suivre son mouvement dans le corps. L'imagerie moléculaire est née du domaine de la radiologie d'un besoin de mieux comprendre les processus moléculaires fondamentaux à l'intérieur des organismes de manière non invasive.

L'objectif ultime de l'imagerie moléculaire est de pouvoir surveiller de manière non invasive tous les processus biochimiques se produisant à l'intérieur d'un organisme en temps réel. La recherche actuelle en imagerie moléculaire implique la biologie cellulaire / moléculaire , la chimie et la physique médicale , et se concentre sur : 1) le développement de méthodes d'imagerie pour détecter des types de molécules auparavant indétectables, 2) l'augmentation du nombre et des types d'agents de contraste disponibles, et 3) développer des agents de contraste fonctionnels qui fournissent des informations sur les diverses activités que les cellules et les tissus effectuent à la fois dans la santé et dans la maladie.

Aperçu

L'imagerie moléculaire a émergé au milieu du XXe siècle comme une discipline à l'intersection de la biologie moléculaire et de l' imagerie in vivo . Il permet la visualisation de la fonction cellulaire et le suivi du processus moléculaire chez les organismes vivants sans les perturber. Les multiples et nombreuses potentialités de ce domaine sont applicables au diagnostic de maladies telles que le cancer, et les maladies neurologiques et cardiovasculaires. Cette technique contribue également à améliorer le traitement de ces troubles en optimisant les tests précliniques et cliniques des nouveaux médicaments. Ils devraient également avoir un impact économique majeur grâce à un diagnostic plus précoce et plus précis. L'imagerie moléculaire et fonctionnelle a pris une nouvelle direction depuis la description du génome humain. Les nouvelles voies de la recherche fondamentale, ainsi que de la recherche appliquée et industrielle, complexifient la tâche des scientifiques et augmentent les exigences qui leur sont imposées. Par conséquent, un programme d'enseignement sur mesure est de mise.

L'imagerie moléculaire diffère de l'imagerie traditionnelle en ce que des sondes appelées biomarqueurs sont utilisées pour aider à imager des cibles ou des voies particulières. Les biomarqueurs interagissent chimiquement avec leur environnement et modifient à leur tour l'image en fonction des changements moléculaires se produisant dans la zone d'intérêt. Ce processus est nettement différent des méthodes d'imagerie précédentes qui représentaient principalement des différences de qualités telles que la densité ou la teneur en eau. Cette capacité à imager des changements moléculaires fins ouvre un nombre incroyable de possibilités intéressantes pour les applications médicales, y compris la détection et le traitement précoces des maladies et le développement pharmaceutique de base. De plus, l'imagerie moléculaire permet des tests quantitatifs, conférant une plus grande objectivité à l'étude de ces domaines. Une technologie émergente est l'imagerie moléculaire MALDI basée sur la spectrométrie de masse .

De nombreux domaines de recherche sont menés dans le domaine de l'imagerie moléculaire. De nombreuses recherches sont actuellement centrées sur la détection de ce que l'on appelle un état pré-maladie ou des états moléculaires qui surviennent avant que les symptômes typiques d'une maladie ne soient détectés. D'autres axes de recherche importants sont l'imagerie de l'expression des gènes et le développement de nouveaux biomarqueurs. Des organisations telles que le SNMMI Center for Molecular Imaging Innovation and Translation (CMIIT) se sont formées pour soutenir la recherche dans ce domaine. En Europe, d'autres « réseaux d'excellence » comme DiMI (Diagnostics in Molecular Imaging) ou EMIL (European Molecular Imaging Laboratories) travaillent sur cette nouvelle science, intégrant activités et recherches dans le domaine. Ainsi, un programme européen de Master « EMMI » est mis en place pour former une nouvelle génération de professionnels en imagerie moléculaire.

Récemment, le terme imagerie moléculaire a été appliqué à une variété de techniques de microscopie et de nanoscopie, y compris la microscopie à cellules vivantes, la microscopie par fluorescence à réflexion interne totale (TIRF), la nanoscopie à déplétion des émissions STimulé (STED) et la microscopie à force atomique (AFM) comme ici images de molécules sont la lecture.

Modalités d'imagerie

Il existe de nombreuses modalités différentes qui peuvent être utilisées pour l'imagerie moléculaire non invasive. Chacun a ses forces et ses faiblesses différentes et certains sont plus aptes que d'autres à imager plusieurs cibles.

Imagerie par résonance magnétique

IRM moléculaire d'un cerveau de souris présentant une inflammation aiguë de l'hémisphère droit. Alors que l'IRM non rehaussée n'a révélé aucune différence entre les hémisphères droit et gauche, l'injection d'un agent de contraste ciblé sur les vaisseaux enflammés permet de révéler une inflammation spécifiquement dans l'hémisphère droit.
Article détaillé : Imagerie par résonance magnétique

L'IRM présente l'avantage d'avoir une très haute résolution spatiale et est très habile en imagerie morphologique et en imagerie fonctionnelle. L'IRM présente cependant plusieurs inconvénients. Tout d'abord, l'IRM a une sensibilité de l'ordre de 10 -3 mol/L à 10 -5 mol/L qui, comparée à d'autres types d'imagerie, peut être très limitante. Ce problème vient du fait que la différence entre les atomes à l'état de haute énergie et à l'état de basse énergie est très faible. Par exemple, à 1,5 Tesla , une intensité de champ typique pour l'IRM clinique, la différence entre les états à haute et basse énergie est d'environ 9 molécules pour 2 millions. Les améliorations pour augmenter la sensibilité RM comprennent l'augmentation de l'intensité du champ magnétique et l' hyperpolarisation via le pompage optique, la polarisation nucléaire dynamique ou la polarisation induite par le parahydrogène . Il existe également une variété de schémas d'amplification de signal basés sur l'échange chimique qui augmentent la sensibilité.

Pour réaliser l'imagerie moléculaire des biomarqueurs de la maladie à l'aide de l'IRM, des agents de contraste IRM ciblés avec une spécificité élevée et une relaxivité élevée (sensibilité) sont nécessaires. A ce jour, de nombreuses études ont été consacrées au développement d'agents de contraste IRM ciblés pour réaliser l'imagerie moléculaire par IRM. Généralement, des peptides, des anticorps ou de petits ligands et de petits domaines protéiques, tels que des affibodies HER-2, ont été appliqués pour réaliser le ciblage. Pour améliorer la sensibilité des agents de contraste, ces fragments de ciblage sont généralement liés à des agents de contraste IRM à charge utile élevée ou à des agents de contraste IRM à haute relaxivité. En particulier, le développement récent de particules micrométriques d'oxyde de fer (MPIO) a permis d'atteindre des niveaux de sensibilité sans précédent pour détecter les protéines exprimées par les artères et les veines.

Imagerie optique

Article principal: Imagerie optique
Imagerie d'E. coli Nissle 1917 modifié dans l'intestin de souris

Il existe un certain nombre d'approches utilisées pour l'imagerie optique. Les différentes méthodes dépendent de la fluorescence , de la bioluminescence , de l' absorption ou de la réflectance comme source de contraste.

L'attribut le plus précieux de l'imagerie optique est qu'elle et l' échographie ne posent pas de problèmes de sécurité importants comme les autres modalités d'imagerie médicale.

L'inconvénient de l'imagerie optique est le manque de profondeur de pénétration, en particulier lorsque l'on travaille à des longueurs d'onde visibles. La profondeur de pénétration est liée à l'absorption et à la diffusion de la lumière, qui est principalement fonction de la longueur d'onde de la source d'excitation. La lumière est absorbée par les chromophores endogènes présents dans les tissus vivants (par exemple l'hémoglobine, la mélanine et les lipides). En général, l'absorption et la diffusion de la lumière diminuent avec l'augmentation de la longueur d'onde. Au-dessous de ~700 nm (par exemple les longueurs d'onde visibles), ces effets se traduisent par des profondeurs de pénétration peu profondes de seulement quelques millimètres. Ainsi, dans la région visible du spectre, seule une évaluation superficielle des caractéristiques des tissus est possible. Au-dessus de 900 nm, l'absorption d'eau peut interférer avec le rapport signal sur fond. Étant donné que le coefficient d'absorption des tissus est considérablement plus faible dans la région proche infrarouge (NIR) (700-900 nm), la lumière peut pénétrer plus profondément, jusqu'à des profondeurs de plusieurs centimètres.

Imagerie proche infrarouge

Les sondes et les marqueurs fluorescents sont un outil important pour l'imagerie optique. Certains chercheurs ont appliqué l'imagerie NIR dans un modèle de rat d'infarctus aigu du myocarde (IAM), en utilisant une sonde peptidique qui peut se lier aux cellules apoptotiques et nécrotiques. Un certain nombre de fluorophores dans le proche infrarouge (NIR) ont été utilisés pour l'imagerie in vivo, notamment les colorants et conjugués Kodak X-SIGHT, Pz 247, DyLight 750 et 800 Fluors, Cy 5.5 et 7 Fluor, Alexa Fluor 680 et 750 Dyes, IRDye Fluor 680 et 800CW. Les points quantiques, avec leur photostabilité et leurs émissions lumineuses, ont suscité un grand intérêt ; cependant, leur taille empêche une clairance efficace des systèmes circulatoire et rénal tout en présentant une toxicité à long terme.

Plusieurs études ont démontré l'utilisation de sondes marquées par colorant infrarouge en imagerie optique.

  1. Dans une comparaison de la scintigraphie gamma et de l'imagerie NIR, un cyclopentapeptide doublement marqué avec 111
    In     et un fluorophore NIR ont été utilisés pour imager des xénogreffes de mélanome positives à l'avβ3- intégrine .
  2. Le RGD marqué dans le proche infrarouge ciblant l'integrvα3- intégrine a été utilisé dans de nombreuses études pour cibler une variété de cancers.
  3. Un fluorophore NIR a été conjugué au facteur de croissance épidermique (EGF) pour l'imagerie de la progression tumorale.
  4. Un fluorophore NIR a été comparé à Cy5.5, suggérant que les colorants de longueur d'onde plus longue peuvent produire des agents de ciblage plus efficaces pour l'imagerie optique.
  5. Le pamidronate a été marqué avec un fluorophore NIR et utilisé comme agent d'imagerie osseuse pour détecter l'activité ostéoblastique chez un animal vivant.
  6. Un GPI marqué par un fluorophore NIR, un puissant inhibiteur du PSMA ( antigène membranaire spécifique de la prostate ).
  7. Utilisation d'albumine sérique humaine marquée avec un fluorophore NIR comme agent de suivi pour la cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles.
  8. 2-Déoxy-D-glucose marqué avec un fluorophore NIR.

Il est important de noter que l'ajout d'une sonde NIR à n'importe quel vecteur peut modifier la biocompatibilité et la biodistribution du vecteur. Par conséquent, on ne peut pas supposer sans équivoque que le vecteur conjugué se comportera de manière similaire à la forme native.

Tomodensitométrie par émission de photons uniques

Article détaillé : tomodensitométrie par émission de photons uniques
Image SPECT (traceur osseux) d'une souris MIP

Le développement de la tomodensitométrie dans les années 1970 a permis de cartographier la distribution des radio-isotopes dans l'organe ou le tissu, et a conduit à la technique maintenant appelée tomographie par émission de photons uniques (SPECT).

L'agent d'imagerie utilisé en SPECT émet des rayons gamma, par opposition aux émetteurs de positons (tels que 18
F ) utilisé en PET. Il existe une gamme de radiotraceurs (tels que99m
Tc ,111
Dans ,123
moi ,201
Tl ) qui peut être utilisé, en fonction de l'application spécifique.

Xénon (133
Le gaz Xe ) est l'un de ces radiotraceurs. Il s'est avéré utile pour les études diagnostiques par inhalation pour l'évaluation de la fonction pulmonaire; pour l'imagerie des poumons ; et peut également être utilisé pour évaluer la rCBF. La détection de ce gaz se fait via une gamma caméra, qui est un détecteur à scintillation composé d'un collimateur, d'un cristal de NaI et d'un ensemble de tubes photomultiplicateurs.

En faisant tourner la gamma caméra autour du patient, une image tridimensionnelle de la distribution du radiotraceur peut être obtenue en utilisant une rétroprojection filtrée ou d'autres techniques tomographiques. Les radio-isotopes utilisés en SPECT ont des demi-vies relativement longues (quelques heures à quelques jours), ce qui les rend faciles à produire et relativement bon marché. Cela représente le principal avantage de la SPECT en tant que technique d'imagerie moléculaire, car elle est nettement moins chère que la TEP ou l'IRMf. Cependant, il manque une bonne résolution spatiale (c'est-à-dire où se trouve exactement la particule) ou temporelle (c'est-à-dire, le signal de l'agent de contraste s'est-il produit à cette milliseconde ou à cette milliseconde). De plus, en raison de la radioactivité de l'agent de contraste, il existe des aspects de sécurité concernant l'administration de radio-isotopes au sujet, en particulier pour des études en série.

Tomographie par émission de positrons

Article détaillé : Tomographie par émission de positons
Imagerie de l'inflammation articulaire chez une souris arthritique par tomographie par émission de positons.
TEP, IRM et images superposées d'un cerveau humain.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d'imagerie de médecine nucléaire qui produit une image ou une image tridimensionnelle des processus fonctionnels dans le corps. La théorie derrière le PET est assez simple. Tout d'abord, une molécule est marquée avec un isotope émetteur de positons. Ces positons s'annihilent avec les électrons proches, émettant deux photons de 511 keV, dirigés à 180 degrés l'un de l'autre dans des directions opposées. Ces photons sont ensuite détectés par le scanner, qui peut estimer la densité des annihilations de positons dans une zone spécifique. Lorsque suffisamment d'interactions et d'annihilations se sont produites, la densité de la molécule d'origine peut être mesurée dans cette zone. Les isotopes typiques comprennent11
C ,13
N ,15
Oh ,18
F ,64
Cu ,62
Cu ,124
moi ,76
Frère ,82
Rb ,89
Zr et68
Ga , avec18
F étant le plus utilisé cliniquement. L'un des inconvénients majeurs de la TEP est que la plupart des sondes doivent être réalisées avec un cyclotron. La plupart de ces sondes ont également une demi-vie mesurée en heures, obligeant le cyclotron à être sur place. Ces facteurs peuvent rendre le PET d'un coût prohibitif. L'imagerie TEP présente cependant de nombreux avantages. Tout d'abord, sa sensibilité : un scanner TEP classique peut détecter des concentrations comprises entre 10 -11 mol/L et 10 -12 mol/L.

Voir également

Les références