Sphingosine-1-phosphate - Sphingosine-1-phosphate
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| Noms | |
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Nom IUPAC préféré
(2 S ,3 R ,4 E )-2-Amino-3-hydroxyoctadec-4-en-1-yl dihydrogénophosphate |
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Modèle 3D ( JSmol )
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| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.164.436 
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| KEGG | |
| Engrener | sphingosine+1-phosphate |
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CID PubChem
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| UNII | |
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Tableau de bord CompTox ( EPA )
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| Propriétés | |
| C 18 H 38 NON 5 P | |
| Masse molaire | 379.472 |
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Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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 vérifier ( qu'est-ce que c'est ?)
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| Références de l'infobox | |
La sphingosine-1-phosphate ( S1P ) est un sphingolipide de signalisation , également connu sous le nom de lysosphingolipide. Il est également appelé médiateur lipidique bioactif. Les sphingolipides forment une classe de lipides caractérisée par un aminoalcool aliphatique particulier, qui est la sphingosine .
Production
S1P est formé de céramide, qui est composé d'une sphingosine et d'un acide gras. La céramidase, une enzyme principalement présente dans la membrane plasmique, convertira la céramide en sphingosine. la sphingosine est ensuite phosphorylée par les isoenzymes de la sphingosine kinase (SK). Il existe deux isoenzymes identifiées, SK1 et SK2. Ces deux enzymes ont une distribution tissulaire différente. SK1 est fortement exprimé dans la rate, les poumons et les leucocytes, tandis que SK2 est fortement exprimé dans le foie et les reins. SK2 est principalement localisé dans les mitochondries, le noyau et le réticulum endoplasmique alors que SK1 est principalement localisé dans le cytoplasme et la membrane cellulaire.
Métabolisme et dégradation
La S1P peut être déphosphorylée en sphingosine par les sphingosine phosphatases et peut être irréversiblement dégradée par une enzyme, la sphingosine phosphate lyase.
Fonction
S1P est un médiateur lipidique sanguin, en particulier en association avec des lipoprotéines telles que les lipoprotéines de haute densité (HDL). Il est moins abondant dans les fluides tissulaires. C'est ce qu'on appelle le gradient S1P, qui semble avoir une signification biologique dans le trafic des cellules immunitaires.
Considéré à l'origine comme un second messager intracellulaire, il a été découvert en 1998 comme étant un ligand extracellulaire du récepteur couplé à la protéine G S1PR1 . On sait maintenant que les récepteurs S1P font partie de la famille des récepteurs des lysophospholipides . Il y en a cinq décrites à ce jour. La plupart des effets biologiques de S1P sont médiés par la signalisation via les récepteurs de surface cellulaire.
Bien que S1P soit important dans l'ensemble du corps humain, il s'agit d'un régulateur majeur des systèmes vasculaire et immunitaire. En outre, il pourrait être pertinent dans la peau . Dans le système vasculaire, S1P régule l'angiogenèse, la stabilité vasculaire et la perméabilité. Dans le système immunitaire, il est maintenant reconnu comme un régulateur majeur du trafic des lymphocytes T et B. L'interaction de S1P avec son récepteur S1PR1 est nécessaire à la sortie des cellules immunitaires des organes lymphoïdes (tels que le thymus et les ganglions lymphatiques) vers les vaisseaux lymphatiques. L'inhibition des récepteurs S1P s'est avérée critique pour l'immunomodulation. Il a également été démontré que S1P supprime directement la réponse immunitaire à médiation par TLR des cellules T.
Une équipe de recherche, dirigée par un scientifique du Weill Cornell Medical College, a découvert que les globules rouges remplissent une deuxième fonction vitale : l' angiogenèse . Compte tenu de son rôle dans la création de nouveaux vaisseaux sanguins, les scientifiques reconnaissent que la S1P est vitale pour la santé humaine et qu'elle joue un rôle dans certaines maladies, telles que le cancer . Et bien que la S1P soit connue pour être transmise par le sang, personne ne s'est rendu compte jusqu'à cette étude que la S1P est fournie par les globules rouges pour contrôler la croissance des vaisseaux sanguins.
Signification clinique
Les niveaux de S1P (dans une plage de 5 à 40 μmol/L) sont 5 à 10 fois régulés à la hausse dans l'ascite des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. S1P à cette concentration physiologique stimule la migration et l'invasion des cellules épithéliales cancéreuses de l'ovaire mais inhibe la migration des cellules épithéliales normales de la surface de l'ovaire. La plupart (plus de 90 %) des cancers de l'ovaire proviennent de l'épithélium de l'ovaire. Par conséquent, le S1P extracellulaire pourrait jouer un rôle important dans la progression du cancer en favorisant la migration des cellules épithéliales cancéreuses de l'ovaire.
L'ozonisation du sang humain est associée à des concentrations accrues de S1P dans le plasma.
De plus, S1P module la prolifération des cellules de la peau. Ceci s'applique en particulier aux kératinocytes alors que les fibroblastes ne sont pas abordés de cette manière, hormis la croissance et la différenciation cellulaire. Si S1P supprime la prolifération épidermique comme le font les glucocorticoïdes , il s'en distingue dans la mesure où la prolifération des fibroblastes dermiques n'est pas réduite. En fait, S1P active même la production de protéines de la matrice extracellulaire dérivées des fibroblastes .
En tant que drogue
Il a été démontré que l'administration de S1P protège les ovocytes des agents chimiothérapeutiques in vitro , ainsi qu'in vivo des chimiothérapies et des radiothérapies. qui sinon induisent l' apoptose des cellules. S1P a protégé des xénogreffes de tissus ovariens dans des modèles de souris SCID contre l' atrésie induite par les rayonnements . Dans des modèles animaux, ces ovocytes protégés ont été utilisés pour produire des jeunes vivants sains. Les radiothérapies et les chimiothérapies peuvent provoquer l'apoptose des follicules ovariens , provoquant une insuffisance ovarienne prématurée , et donc S1P est d'un grand intérêt pour la préservation de la fertilité. Cependant, son mécanisme d'inhibition de la voie apoptotique de la sphingomyéline peut également interférer avec l' action apoptotique des médicaments de chimiothérapie.
En raison de son action hyperproliférative contre les cellules épidermiques, le S1P a été considéré comme un ingrédient pharmaceutique actif pour les maladies de la peau hyperprolifératives, en particulier le psoriasis vulgaire et l'acné vulgaire.
Bien que le S1P soit actif à de très faibles concentrations, la biodisponibilité du composé dans la peau humaine est préoccupante. Par conséquent, une formulation topique basée sur des supports médicamenteux spécifiques a été considérée comme inévitable.
En tant que cible médicamenteuse
Lpath Inc a produit et optimisé un anticorps monoclonal anti-S1P ( Sphingomab ). Le sphingomab peut absorber le S1P du liquide extracellulaire, abaissant ainsi la concentration efficace de S1P.
Le sonepcizumab est un anticorps monoclonal anti-S1P expérimentalqui a fait l'objet d'un essai clinique de phase II pour le carcinome rénal . Le sonepcizumab (LT1009) en tant qu'ASONEP (pour injection intraveineuse) a été étudié pour les tumeurs solides. Comme iSONEP, une formulation pour injection intravitréenne, il a été étudié pour la dégénérescence maculaire liée à l'âge .
Récepteur(s) S1P comme cible médicamenteuse
Il existe 5 types de récepteurs de la sphingosine-1-phosphate .
Modulateurs des récepteurs S1P
Le médicament fingolimod (FTY720), qui agonise le récepteur S1P, empêche les lymphocytes auto-immuns de se déplacer des organes lymphoïdes vers le système nerveux central. Il a été démontré dans des essais cliniques de phase III qu'il réduit les rechutes et améliore d'autres résultats dans la sclérose en plaques. Il a été démontré que S1P, ainsi que FTY720, ont des propriétés anti-inflammatoires à de faibles concentrations et empêchent les interactions monocytes:endothéliales dans l'aorte, probablement par le biais du récepteur S1P1.
ONO-4641 (un médicament d'Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) est un agoniste du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui maintient les lymphocytes dans les ganglions lymphatiques et inhibe ainsi l'infiltration des lymphocytes dans les lésions. On s'attend donc à ce que le composé soit un médicament pour le traitement de maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques, qui est considérée comme une maladie incurable.
Ozanimod est un agoniste des récepteurs S1P1 et S1P5. et a été étudié pour diverses formes de sclérose en plaques .
Voir également
Remarques
Les références
- Lee MJ, Van Brocklyn JR, Thangada S, et al. (mars 1998). « Sphingosine-1-phosphate en tant que ligand pour le récepteur couplé à la protéine G EDG-1 ». Sciences . 279 (5356) : 1552–5. Bibcode : 1998Sci ... 279.1552L . doi : 10.1126/science.279.5356.1552 . PMID 9488656 .
- Bollag WB (avril 2003). "Effets paradoxaux de la sphingosine-1-phosphate" . Le Journal de la dermatologie d'investigation . 120 (4) : xiii-xiv. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12116.x . PMID 12648243 .
- Vogler R, Sauer B, Kim DS, Schäfer-Korting M, Kleuser B (avril 2003). "Sphingosine-1-phosphate et ses effets potentiellement paradoxaux sur les paramètres critiques de la cicatrisation cutanée" . Le Journal de la dermatologie d'investigation . 120 (4) : 693-700. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12096.x . PMID 12648236 .
- MS Drug ONO-4641 ralentit les légions cérébrales de 92%
Lectures complémentaires
- Xie, B.; Shen, J.; Dong, A.; Rachid, A.; Stoller, G.; Campochiaro, Pennsylvanie (2009). "Le blocage de la sphingosine-1-phosphate réduit l'afflux de macrophages et la néovascularisation rétinienne et choroïdienne" . Journal de physiologie cellulaire . 218 (1) : 192-198. doi : 10.1002/jcp.21588 . PMC 2905312 . PMID 18781584 .