Virothérapie - Virotherapy
| Virothérapie | |
|---|---|
| Spécialité | virologie |
La virothérapie est un traitement utilisant la biotechnologie pour convertir les virus en agents thérapeutiques en reprogrammant les virus pour traiter les maladies. Il existe trois grandes branches de la virothérapie : les virus oncolytiques anticancéreux , les vecteurs viraux pour la thérapie génique et l' immunothérapie virale . Ces branches utilisent trois types différents de méthodes de traitement : la surexpression génique, le knock-out génique et la délivrance de gène suicide. La surexpression génique ajoute des séquences génétiques qui compensent les niveaux faibles à nuls d'expression génique nécessaire. Le knock-out génétique utilise des méthodes d'ARN pour faire taire ou réduire l'expression des gènes pathogènes. L'administration de gènes suicide introduit des séquences génétiques qui induisent une réponse apoptotique dans les cellules, généralement pour tuer les tumeurs cancéreuses. Dans un contexte légèrement différent, la virothérapie peut également désigner plus largement l'utilisation de virus pour traiter certaines conditions médicales en tuant des agents pathogènes.
Histoire
Chester M. Southam , chercheur au Memorial Sloan Kettering Cancer Center , a été le pionnier de l'étude des virus en tant qu'agents potentiels pour traiter le cancer.
Virothérapie oncolytique
La virothérapie oncolytique n'est pas une idée nouvelle – dès le milieu des années 1950, les médecins remarquaient que les patients cancéreux qui souffraient d'une infection virale non liée, ou qui avaient été vaccinés récemment, montraient des signes d'amélioration ; cela a été largement attribué à la production d' interféron et de facteurs de nécrose tumorale en réponse à une infection virale, mais des virus oncolytiques sont en cours de conception pour cibler et lyser sélectivement uniquement les cellules cancéreuses.
Dans les années 1940 et 1950, des études ont été menées sur des modèles animaux pour évaluer l'utilisation de virus dans le traitement des tumeurs . Dans les années 1940-1950, certains des premiers essais cliniques humains avec des virus oncolytiques ont été lancés.
Mécanisme
On pense que les virus oncolytiques atteignent leurs objectifs par deux mécanismes : la destruction sélective des cellules tumorales ainsi que le recrutement du système immunitaire de l'hôte . L'un des principaux défis du traitement du cancer est de trouver des traitements qui ciblent les cellules tumorales tout en ignorant les cellules hôtes non cancéreuses. Les virus sont choisis parce qu'ils peuvent cibler des récepteurs spécifiques exprimés par les cellules cancéreuses qui permettent l'entrée du virus. Un exemple en est le ciblage de CD46 sur des cellules de myélome multiple par le virus de la rougeole . L'expression de ces récepteurs est souvent augmentée dans les cellules tumorales. Les virus peuvent également être conçus pour cibler des récepteurs spécifiques sur les cellules tumorales. Une fois que les virus sont entrés dans la cellule tumorale, la croissance et la division rapides des cellules tumorales ainsi que la capacité réduite des cellules tumorales à combattre les virus les rendent avantageuses pour la réplication virale par rapport aux cellules non tumorales. La réplication des virus dans les cellules tumorales provoque la lyse des cellules tumorales, les tuant et libère également un signal pour activer le propre système immunitaire de l'hôte, surmontant l' immunosuppression . Cela se fait par la perturbation du microenvironnement des cellules tumorales qui empêche la reconnaissance par les cellules immunitaires de l'hôte. Les antigènes tumoraux et les schémas moléculaires associés au danger sont également libérés au cours du processus de lyse, ce qui aide à recruter les cellules immunitaires de l'hôte. Actuellement, de nombreux virus sont utilisés et testés, tous différant par leur capacité à lyser les cellules, à activer le système immunitaire et à transférer des gènes.
Développement clinique
En 2019, il existe plus de 100 essais cliniques portant sur différents virus, cancers, doses, voies et administrations. La plupart des travaux ont été effectués sur l'herpèsvirus, l'adénovirus et le virus de la vaccine, mais d'autres virus incluent le virus de la rougeole, le virus Coxsackie, le virus de la polio, le virus de la maladie de Newcastle, etc. Les méthodes d'administration testées comprennent l'administration intratumorale, intraveineuse, intrapéritonéale et plus encore. Les types de tumeurs actuellement à l'étude avec des virus oncolytiques comprennent les tumeurs du SNC, le cancer du rein, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'ovaire, etc. La virothérapie oncolytique en monothérapie a également été testée en association avec d'autres thérapies, notamment la chimiothérapie, la radiothérapie, la chirurgie et l'immunothérapie.
Approuvé pour une utilisation clinique
En 2015, la FDA a approuvé la commercialisation du talimogene laherparepvec , un virus de l'herpès génétiquement modifié, pour traiter les lésions de mélanome qui ne peuvent pas être opérées ; en 2019, c'est le seul virus oncolytique approuvé pour une utilisation clinique. Il est injecté directement dans la lésion. En 2016, il n'y avait aucune preuve qu'il prolonge la vie des personnes atteintes de mélanome ou qu'il prévienne les métastases. Deux gènes ont été retirés du virus – un qui arrête les défenses d'une cellule individuelle et un autre qui aide le virus à échapper au système immunitaire – et un gène pour le GM-CSF humain a été ajouté. Le médicament agit en se répliquant dans les cellules cancéreuses, les faisant éclater ; il a également été conçu pour stimuler une réponse immunitaire, mais en 2016, il n'y avait aucune preuve de cela. Le médicament a été créé et initialement développé par BioVex, Inc. et a été poursuivi par Amgen , qui a acquis BioVex en 2011. C'était le premier virus oncolytique approuvé en Occident.
Autres
RIGVIR est un médicament de virothérapie qui a été approuvé par l' Agence nationale des médicaments de la République de Lettonie en 2004. Il s'agit de l' ECHO-7 de type sauvage , membre de la famille des échovirus . L'utilisation potentielle de l'échovirus comme virus oncolytique pour traiter le cancer a été découverte par la scientifique lettone Aina Muceniece dans les années 1960 et 1970. Les données utilisées pour enregistrer le médicament en Lettonie ne sont pas suffisantes pour obtenir l'approbation de son utilisation aux États-Unis, en Europe ou au Japon. En 2017, il n'y avait aucune preuve solide que RIGVIR soit un traitement efficace contre le cancer . Le 19 mars 2019, le fabricant d'ECHO-7, SIA LATIMA, a annoncé le retrait du médicament de la vente en Lettonie, citant des raisons financières et stratégiques et une rentabilité insuffisante. Cependant, plusieurs jours plus tard, une émission télévisée d'investigation a révélé que l'Agence nationale des médicaments avait effectué des tests de laboratoire sur les flacons et a constaté que la quantité de virus ECHO-7 était bien inférieure à celle annoncée par le fabricant. En mars 2019, la distribution d'ECHO-7 en Lettonie a été arrêtée.
Défis et perspectives d'avenir
Bien que les virus oncolytiques soient conçus pour cibler spécifiquement les cellules tumorales, il existe toujours un potentiel d'effets hors cible conduisant à des symptômes qui sont généralement associés à ce virus. Le symptôme le plus commun qui a été signalé a été des symptômes pseudo- grippaux. Le virus HSV utilisé comme virus oncolytique a conservé son gène natif de la thymidine kinase qui lui permet d'être ciblé par une thérapie antirétrovirale en cas d'effets secondaires injustifiés.
D'autres défis incluent le développement d'une méthode optimale d'administration soit directement sur le site tumoral, soit par voie intraveineuse et permettant de cibler plusieurs sites. Les essais cliniques incluent le suivi de la réplication et de la propagation virales à l'aide de diverses techniques de laboratoire afin de trouver le traitement optimal.
Un autre défi majeur avec l'utilisation de virus oncolytiques comme thérapie est d'éviter le système immunitaire naturel de l'hôte qui empêchera le virus d'infecter les cellules tumorales. Une fois que le virus oncolytique est introduit dans le système hôte, le système immunitaire d'un hôte sain essaiera naturellement de combattre le virus. Pour cette raison, si moins de virus est capable d'atteindre le site cible, cela peut réduire l'efficacité du virus oncolytique. Cela conduit à l'idée que l'inhibition de la réponse immunitaire de l'hôte peut être nécessaire au début du traitement, mais cela entraîne des problèmes de sécurité. En raison de ces problèmes de sécurité liés à l' immunosuppression , les essais cliniques ont exclu les patients immunodéprimés et présentant des infections virales actives.
Thérapie génique virale
La thérapie génique virale utilise des vecteurs viraux génétiquement modifiés pour délivrer des gènes thérapeutiques aux cellules présentant des dysfonctionnements génétiques.
Mécanisme
L'utilisation de matériel viral pour délivrer un gène commence par l'ingénierie du vecteur viral. Bien que le mécanisme moléculaire du vecteur viral diffère d'un vecteur à l'autre, certains principes généraux sont pris en compte.
Dans les maladies secondaires à une mutation génétique qui provoque l'absence d'un gène, le gène est rajouté. Dans les maladies dues à la surexpression d'un gène, le génie génétique viral peut être introduit pour désactiver le gène. La thérapie génique virale peut être effectuée in vivo ou ex vivo. Dans le premier cas, le vecteur viral est délivré directement à l'organe ou au tissu du patient. Dans ce dernier cas, le tissu souhaité est d'abord récupéré, génétiquement modifié, puis retransféré au patient. Les mécanismes moléculaires de la délivrance et/ou de l'intégration des gènes dans les cellules varient en fonction du vecteur viral utilisé. Plutôt que l'administration de médicaments qui nécessitent des traitements multiples et continus. La livraison d'un gène a le potentiel de créer une cellule de longue durée qui peut produire en continu un produit génique.
Développement clinique
Il y a eu quelques utilisations cliniques réussies de la thérapie génique virale depuis les années 2000, en particulier avec les vecteurs viraux adéno-associés et la thérapie par les cellules T des récepteurs d'antigènes chimériques.
Approuvé pour une utilisation clinique
Virus adéno-associé
Les vecteurs fabriqués à partir du virus adéno-associé sont l'un des produits les plus établis utilisés dans les essais cliniques aujourd'hui. Il était initialement attrayant pour l'utilisation de la thérapie génique car il n'était pas connu pour provoquer une maladie avec plusieurs autres caractéristiques. Il a également été conçu pour qu'il ne se réplique pas après la délivrance du gène.
- En 2017, la FDA a approuvé Therapeutics Spark de Luxturna , une thérapie génique à base de vecteurs AAV produit pour le traitement de RPE65 associé mutation dystrophie rétinienne chez les adultes. Luxturna est la première thérapie génique approuvée aux États-Unis pour le traitement d'une maladie monogénétique. Son utilisation est autorisée dans l'UE depuis 2018.
- En 2019, la FDA a approuvé Zolgensma , un produit de thérapie génique à base de vecteurs AAV pour le traitement de l'amyotrophie spinale chez les enfants de moins de deux ans. En août 2019, il s'agissait du traitement le plus cher au monde, avec un coût de plus de deux millions de dollars . Novartis cherche toujours à obtenir une autorisation de mise sur le marché pour le médicament dans l'UE à partir de 2019.
En outre, d'autres essais cliniques impliquant la thérapie génique AAV cherchent à traiter des maladies telles que l' hémophilie ainsi que diverses maladies neurologiques, cardiovasculaires et musculaires.
Cellules T de récepteur d'antigène chimérique
Les lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques ( cellules CAR T) sont un type d'immunothérapie qui utilise l'édition de gènes viraux. Les cellules CAR T utilisent une méthode ex vivo dans laquelle les lymphocytes T sont extraits et modifiés avec un virus typiquement gammaretrovirus ou lentivirus pour reconnaître des protéines spécifiques à la surface des cellules. Cela amène les lymphocytes T à attaquer les cellules qui expriment la protéine indésirable. Actuellement, deux thérapies, Tiagenlecleucel et Axicabtagene ciloleucel, sont approuvées par la FDA pour traiter respectivement la leucémie lymphoblastique aiguë et le lymphome diffus à grandes cellules B. Des essais cliniques sont en cours pour explorer ses avantages potentiels dans les tumeurs malignes solides.
Autres
En 2012, la Commission européenne a approuvé Glybera , un produit de thérapie génique à base de vecteurs AAV pour le traitement du déficit en lipoprotéine lipase chez l'adulte. Il s'agissait de la première thérapie génique approuvée dans l'UE. Le médicament n'a jamais reçu l'approbation de la FDA aux États-Unis et a été abandonné par son fabricant uniQure en 2017 en raison de problèmes de rentabilité. Depuis 2019, son utilisation n'est plus autorisée dans l'UE.
Défis et perspectives d'avenir
Actuellement, il existe encore de nombreux défis de la thérapie génique virale. Les réponses immunitaires aux thérapies géniques virales constituent un défi pour le succès du traitement. Cependant, les réponses aux vecteurs viraux au niveau des sites immunitaires privilégiés tels que l'œil peuvent être réduites par rapport à d'autres sites du corps. Comme avec d'autres formes de virothérapie, la prévention de la modification du génome hors cible est une préoccupation. En plus de l'édition de gènes viraux, d'autres technologies d'édition du génome telles que l'édition de gènes CRISPR se sont avérées plus précises avec plus de contrôle sur la livraison des gènes. Alors que l'édition du génome devient une réalité, il est également nécessaire de considérer les implications éthiques de la technologie.
Immunothérapie virale
L'immunothérapie virale consiste à utiliser un virus pour stimuler le système immunitaire de l'organisme. Contrairement aux vaccins traditionnels , dans lesquels un virus/bactérie atténué ou tué est utilisé pour générer une réponse immunitaire, l'immunothérapie virale utilise des virus génétiquement modifiés pour présenter un antigène spécifique au système immunitaire. Cet antigène pourrait provenir de n'importe quelle espèce de virus/bactérie ou même d'antigènes de maladies humaines, par exemple des antigènes du cancer.
Les vaccins sont une autre méthode de virothérapie qui utilise des virus atténués ou inactivés pour développer une immunité contre la maladie. Un virus atténué est un virus affaibli qui incite une réponse immunitaire naturelle chez l'hôte qui est souvent indétectable. L'hôte développe également une immunité potentiellement permanente en raison de la similitude du virus atténué avec le virus réel. Les virus inactivés sont des virus tués qui présentent une forme de l'antigène à l'hôte. Cependant, la réponse immunitaire à long terme est limitée.
Traitement du cancer
L'immunothérapie virale dans le cadre du cancer stimule le système immunitaire de l'organisme pour mieux lutter contre les cellules cancéreuses. Plutôt que de prévenir les causes du cancer, comme on le pense traditionnellement dans le contexte des vaccins, les vaccins contre le cancer sont utilisés pour traiter le cancer. Le mécanisme dépend du virus et du traitement. Les virus oncolytiques, comme discuté dans la section précédente, stimulent le système immunitaire de l'hôte par la libération d'antigènes associés à la tumeur lors de la lyse ainsi que par la perturbation du microenvironnement du cancer, ce qui les aide à éviter le système immunitaire de l'hôte. Les cellules CAR T, également mentionnées dans la section précédente, sont une autre forme d'immunothérapie virale qui utilise des virus pour modifier génétiquement des cellules immunitaires afin de tuer les cellules cancéreuses.
Autres projets et produits
Virothérapie protozoaire
Les virus ont été explorés comme moyen de traiter les infections causées par les protozoaires . L'un de ces protozoaires que les traitements potentiels de virothérapie ont exploré est Naegleria fowleri qui provoque la méningo-encéphalite amibienne primaire (PAM). Avec un taux de mortalité de 95%, cet eucaryote pathogène a l'une des mortalités pathogènes les plus élevées connues. Les agents chimiothérapeutiques qui ciblent cette amibe pour traiter le PAM ont du mal à traverser les barrières hémato-encéphalique. Cependant, l'évolution induite des virus virulents des agents pathogènes protozoaires (VVPP) pourrait permettre de développer des thérapies virales qui peuvent plus facilement accéder à cette maladie eucaryote en traversant la barrière hémato-encéphalique dans un processus analogue aux bactériophages . Ces VVPP seraient également auto-réplicables et nécessiteraient donc une administration peu fréquente avec des doses plus faibles, réduisant ainsi potentiellement la toxicité. Bien que ces méthodes de traitement de la maladie protozoaire puissent être très prometteuses d'une manière similaire à la thérapie virale bactériophage, un danger notable est la conséquence évolutive de l'utilisation de virus capables de pathogénicité eucaryote. Les VVPP auront développé des mécanismes d'insertion et de réplication d'ADN qui manipulent les protéines de surface eucaryotes et les protéines d'édition d'ADN. L'ingénierie VVPP doit donc contrôler les virus qui peuvent être capables de muter et ainsi de se lier aux protéines de surface et de manipuler l'ADN de l'hôte infecté.
Voir également
- Cancer
- Thérapie génique
- Virus oncolytique
- Vecteur
- Virosome , utilisant des virus modifiés pour l'administration de médicaments
Les références
Lectures complémentaires
- Anneau, juge Christopher ; Blair, Edward D. (2000). Virus génétiquement modifiés : développement et applications . Oxford : biographie. ISBN 978-1859961032. OCLC 45828140 .