Adénylylcyclase - Adenylyl cyclase

Adénylylcyclase
Trimère d'adénylate cyclase (sensible à la calmoduline), Bacillus anthracis L'épinéphrine se lie à son récepteur, qui s'associe à une protéine G hétérotrimérique. La protéine G s'associe à l'adénylyl cyclase, qui convertit l'ATP en AMPc, diffusant le signal.
Identifiants
CE n°	4.6.1.1
N ° CAS.	9012-42-4
Bases de données
IntEnz	Vue IntEnz
BRENDA	Entrée BRENDA
ExPASy	Vue NiceZyme
KEGG	Entrée KEGG
MétaCycle	voie métabolique
PRIAM	profil
Structures de l' APB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologie des gènes	AmiGO / QuickGO
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L'adénylyl cyclase ( EC 4.6.1.1 , également connue sous le nom d' adényl cyclase et d' adénylate cyclase , en abrégé AC ) est une enzyme qui joue un rôle régulateur clé dans pratiquement toutes les cellules . C'est l' enzyme connue la plus polyphylétique : six classes distinctes ont été décrites, toutes catalysant la même réaction mais représentant des familles de gènes non apparentées sans séquence connue ni homologie structurelle . La classe d'adénylylcyclases la plus connue est la classe III ou AC-III (des chiffres romains sont utilisés pour les classes). L'AC-III est largement présent chez les eucaryotes et joue un rôle important dans de nombreux tissus humains .

Toutes les classes d'adénylyl cyclase catalysent la conversion de l' adénosine triphosphate (ATP) en AMP 3',5'-cyclique (AMPc) et en pyrophosphate . Les ions magnésium sont généralement nécessaires et semblent être étroitement impliqués dans le mécanisme enzymatique. L'AMPc produit par courant alternatif sert alors en tant que signal de régulation par l' intermédiaire d' AMPc de liaison spécifiques des protéines , soit des facteurs de transcription , des enzymes (par exemple, cAMP-dépendantes kinases ) ou ion transporteurs .

L'adénylyl cyclase catalyse la conversion de l' ATP en AMP 3',5'-cyclique .

Des classes

Classe I

La première classe d'adénylylcyclases est présente dans de nombreuses bactéries, y compris E. coli (comme CyaA P00936 [sans rapport avec l'enzyme de classe II]). Ce fut la première classe d'AC à être caractérisée. Il a été observé qu'E. coli privé de glucose produit de l'AMPc qui sert de signal interne pour activer l'expression de gènes pour importer et métaboliser d'autres sucres. L'AMPc exerce cet effet en se liant au facteur de transcription CRP , également connu sous le nom de CAP. Les AC de classe I sont de grandes enzymes cytosoliques (~ 100 kDa) avec un grand domaine régulateur (~ 50 kDa) qui détecte indirectement les niveaux de glucose. En 2012, aucune structure cristalline n'est disponible pour la classe I AC.

Certaines informations structurelles indirectes sont disponibles pour cette classe. On sait que la moitié N-terminale est la partie catalytique, et qu'elle nécessite deux ions Mg ²⁺ . S103, S113, D114, D116 et W118 sont les cinq résidus absolument essentiels. Le domaine catalytique de classe I ( Pfam PF12633 ) appartient à la même superfamille ( Pfam CL0260 ) que le domaine palm de l' ADN polymérase bêta ( Pfam PF18765 ). L'alignement de sa séquence sur la structure sur une nucléotidyltransférase d'ARNt de CCA archée ( PDB : 1R89 ​) permet d' attribuer les résidus à des fonctions spécifiques : liaison γ-phosphate , stabilisation structurelle, motif DxD pour la liaison aux ions métalliques et enfin liaison au ribose.

Classe II

Ces adénylylcyclases sont des toxines sécrétées par des bactéries pathogènes telles que Bacillus anthracis , Bordetella pertussis , Pseudomonas aeruginosa et Vibrio vulnificus lors d'infections. Ces bactéries sécrètent également des protéines qui permettent à l'AC-II de pénétrer dans les cellules hôtes, où l'activité exogène de l'AC sape les processus cellulaires normaux. Les gènes des AC de classe II sont connus sous le nom de cyaA , dont l'un est la toxine du charbon . Plusieurs structures cristallines sont connues pour les enzymes AC-II.

Classe III

Ces adénylylcyclases sont les plus connues sur la base d'études approfondies en raison de leur rôle important dans la santé humaine. On les retrouve également dans certaines bactéries, notamment Mycobacterium tuberculosis où ils semblent avoir un rôle clé dans la pathogenèse. La plupart des AC-III sont des protéines membranaires intégrales impliquées dans la transduction des signaux extracellulaires en réponses intracellulaires. Un prix Nobel a été décerné à Earl Sutherland en 1971 pour avoir découvert le rôle clé de l'AC-III dans le foie humain, où l'adrénaline stimule indirectement l'AC pour mobiliser l'énergie stockée dans la réponse « combat ou fuite ». L'effet de l'adrénaline se fait via une cascade de signalisation de la protéine G , qui transmet des signaux chimiques de l'extérieur de la cellule à travers la membrane vers l'intérieur de la cellule ( cytoplasme ). Le signal extérieur (dans ce cas, l'adrénaline) se lie à un récepteur, qui transmet un signal à la protéine G, qui transmet un signal à l'adénylyl cyclase, qui transmet un signal en convertissant l' adénosine triphosphate en adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L'AMPc est connu comme un second messager .

L'AMP cyclique est une molécule importante dans la transduction du signal eucaryote , un soi-disant second messager . Les adénylylcyclases sont souvent activées ou inhibées par des protéines G , qui sont couplées à des récepteurs membranaires et peuvent ainsi répondre à des stimuli hormonaux ou autres. Après l'activation de l'adénylyl cyclase, l'AMPc résultant agit comme un second messager en interagissant avec et en régulant d'autres protéines telles que la protéine kinase A et les canaux ioniques nucléotidiques cycliques .

L'adénylylcyclase photoactivée (PAC) a été découverte chez Euglena gracilis et peut être exprimée dans d'autres organismes par manipulation génétique. La lumière bleue brillante sur une cellule contenant du PAC l'active et augmente brusquement le taux de conversion de l'ATP en AMPc. C'est une technique utile pour les chercheurs en neurosciences car elle leur permet d'augmenter rapidement les niveaux d'AMPc intracellulaire dans des neurones particuliers, et d'étudier l'effet de cette augmentation de l'activité neuronale sur le comportement de l'organisme. Une rhodopsine adénylyl cyclase activée par la lumière verte (CaRhAC) a récemment été conçue en modifiant la poche de liaison aux nucléotides de la rhodopsine guanylyl cyclase .

Structure

Structure de l'adénylyl cyclase

La plupart des adénylylcyclases de classe III sont des protéines transmembranaires avec 12 segments transmembranaires. La protéine est organisée avec 6 segments transmembranaires, puis le domaine cytoplasmique C1, puis 6 autres segments membranaires, puis un deuxième domaine cytoplasmique appelé C2. Les parties importantes pour la fonction sont le N-terminal et les régions C1 et C2. Les sous-domaines C1a et C2a sont homologues et forment un « dimère » intramoléculaire qui forme le site actif. Dans Mycobacterium tuberculosis et de nombreux autres cas bactériens, le polypeptide AC-III n'est que deux fois moins long, comprenant un domaine transmembranaire 6 suivi d'un domaine cytoplasmique, mais deux d'entre eux forment un homodimère fonctionnel qui ressemble à l'architecture des mammifères avec deux sites actifs. Dans les AC de classe III non animales, le domaine cytoplasmique catalytique est associé à d'autres domaines (pas nécessairement transmembranaires).

Les domaines d'adénylylcyclase de classe III peuvent être divisés en quatre sous-familles, appelées classes IIIa à IIId. Les AC membranaires animales appartiennent à la classe IIIa.

Mécanisme

La réaction se produit avec deux cofacteurs métalliques (Mg ou Mn) coordonnés aux deux résidus aspartate sur C1. Ils effectuent une attaque nucléophile du groupe 3'-OH du ribose sur le groupe α-phosphoryle de l'ATP. Les deux résidus lysine et aspartate sur C2 sélectionnent l'ATP plutôt que le GTP pour le substrat, de sorte que l'enzyme n'est pas une guanylyl cyclase. Une paire de résidus arginine et asparagine sur C2 stabilise l'état de transition. Dans de nombreuses protéines, ces résidus sont néanmoins mutés tout en conservant l'activité adénylyl cyclase.

Les types

Il existe dix isoformes connues d'adénylylcyclases chez les mammifères :

Ceux-ci sont aussi parfois appelés simplement AC1, AC2, etc., et, ce qui prête quelque peu à confusion, des chiffres romains sont parfois utilisés pour ces isoformes qui appartiennent toutes à la classe AC globale III. Ils diffèrent principalement par la façon dont ils sont régulés et sont exprimés de manière différentielle dans divers tissus tout au long du développement des mammifères.

Régulation

L'adénylyl cyclase est régulée par les protéines G, que l'on peut trouver sous forme monomérique ou hétérotrimérique, constituée de trois sous-unités. L'activité de l'adénylylcyclase est contrôlée par les protéines G hétérotrimériques. La forme inactive ou inhibitrice existe lorsque le complexe se compose de sous-unités alpha, bêta et gamma, avec GDP lié à la sous-unité alpha. Pour devenir actif, un ligand doit se lier au récepteur et provoquer un changement de conformation. Ce changement de conformation provoque la dissociation de la sous-unité alpha du complexe et se lie au GTP. Ce complexe G-alpha-GTP se lie alors à l'adénylyl cyclase et provoque l'activation et la libération d'AMPc. Étant donné qu'un bon signal nécessite l'aide d'enzymes, qui activent et désactivent rapidement les signaux, il doit également exister un mécanisme dans lequel l'adénylyl cyclase désactive et inhibe l'AMPc. La désactivation du complexe actif G-alpha-GTP est accomplie rapidement par hydrolyse du GTP en raison de la réaction catalysée par l'activité enzymatique intrinsèque de la GTPase située dans la sous-unité alpha. Il est également régulé par la forskoline , ainsi que par d'autres effecteurs spécifiques aux isoformes :

• Les isoformes I, III et VIII sont également stimulées par Ca ²⁺ / calmoduline .
• Les isoformes V et VI sont inhibées par le Ca ²⁺ d'une manière indépendante de la calmoduline.
• Les isoformes II, IV et IX sont stimulées par la sous-unité alpha de la protéine G.
• Les isoformes I, V et VI sont le plus clairement inhibées par Gi, tandis que d'autres isoformes présentent moins de double régulation par la protéine G inhibitrice.
• L'AC soluble (sAC) n'est pas une forme transmembranaire et n'est pas régulé par les protéines G ou la forskoline, mais agit plutôt comme un capteur de bicarbonate/pH. Il est ancré à divers endroits dans la cellule et, avec les phosphodiestérases , forme des domaines de signalisation locaux de l'AMPc.

Dans les neurones , les adénylylcyclases sensibles au calcium sont situées à côté des canaux ioniques calciques pour une réaction plus rapide à l' influx de Ca ²⁺ ; ils sont soupçonnés de jouer un rôle important dans les processus d'apprentissage. Ceci est soutenu par le fait que les adénylylcyclases sont des détecteurs de coïncidence , ce qui signifie qu'elles ne sont activées que par plusieurs signaux différents se produisant ensemble. Dans les cellules et tissus périphériques, les adénylylcyclases semblent former des complexes moléculaires avec des récepteurs spécifiques et d'autres protéines de signalisation d'une manière spécifique à l'isoforme.

Une fonction

L'adénylyl cyclase a été impliquée dans la formation de la mémoire, fonctionnant comme un détecteur de coïncidence .

Classe IV

AC-IV a été signalé pour la première fois dans la bactérie Aeromonas hydrophila , et la structure de l'AC-IV de Yersinia pestis a été signalée. Ce sont les plus petites des classes d'enzymes AC; l'AC-IV (CyaB) de Yersinia est un dimère de sous-unités de 19 kDa sans composants régulateurs connus ( PDB : 2FJT ​). AC-IV forme une superfamille avec la thiamine-triphosphatase de mammifère appelée CYTH (CyaB, thiamine triphosphatase).

Classes V et VI

Ces formes d'AC ont été signalées chez des bactéries spécifiques ( Prevotella ruminicola O68902 et Rhizobium etli Q8KY20 , respectivement) et n'ont pas été caractérisées de manière approfondie. Il y a quelques membres supplémentaires (~400 dans Pfam) connus pour être en classe VI. Les enzymes de classe VI possèdent un noyau catalytique similaire à celui de la classe III.

Images supplémentaires

• 

  Bêta adrénergique récepteur kinase voie

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes

• Adénylyl+cyclase à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
• Vues 3D interactives de l' Adénylate cyclase à Proteopedia Adenylyl_cyclase