Alcaptonurie - Alkaptonuria
| Alcaptonurie | |
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| Autres noms | Maladie des urines noires, maladie des os noirs, alcaptonurie |
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| Pigmentation du visage dans l'alcaptonurie | |
| Spécialité |
Endocrinologie 
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L'alcaptonurie est une maladie génétique héréditaire rare causée par une mutation du gène HGD de l' enzyme homogentisate 1,2-dioxygénase ( EC 1.13.11.5 ); si une personne hérite d'une copie anormale des deux parents (c'est une maladie récessive ), le corps accumule une substance intermédiaire appelée acide homogentisique dans le sang et les tissus. L'acide homogentisique et sa forme oxydée alcapton sont excrétés dans l'urine, ce qui lui donne une couleur inhabituellement sombre. L'acide homogentisique qui s'accumule provoque des dommages au cartilage ( ochronose , conduisant à l' arthrose ) et aux valves cardiaques , ainsi qu'à la précipitation de calculs rénaux et de calculs dans d'autres organes. Les symptômes se développent généralement chez les personnes de plus de 30 ans, bien que la décoloration sombre de l'urine soit présente dès la naissance.
Outre le traitement des complications (telles que le soulagement de la douleur et le remplacement articulaire pour les lésions cartilagineuses), le médicament nitisinone s'est avéré supprimer la production d'acide homogentisique, et des recherches sont en cours pour déterminer s'il peut améliorer les symptômes. L'alcaptonurie est une maladie rare ; il survient chez une personne sur 250 000, mais est plus fréquent en Slovaquie et en République dominicaine .
Signes et symptômes
Les patients atteints d'alcaptonurie sont asymptomatiques lorsqu'ils sont enfants ou jeunes adultes, mais leur urine peut virer au brun ou même au noir d'encre si elle est collectée et laissée exposée à l'air libre. Une pigmentation peut être notée dans le cartilage de l'oreille et d'autres cartilages, ainsi que dans la sclérotique et le limbe cornéen de l'œil.
Après l'âge de 30 ans, les gens commencent à développer des douleurs dans les articulations portantes de la colonne vertébrale, des hanches et des genoux. La douleur peut être intense au point d'interférer avec les activités de la vie quotidienne et d'affecter la capacité de travailler. La chirurgie de remplacement articulaire (hanche et épaule) est souvent nécessaire à un âge relativement jeune. À plus long terme, l'atteinte des articulations vertébrales entraîne une réduction des mouvements de la cage thoracique et peut affecter la respiration. La densité minérale osseuse peut être affectée, augmentant le risque de fractures osseuses et une rupture des tendons et des muscles peut survenir.
Une cardiopathie valvulaire , principalement une calcification et une régurgitation des valves aortique et mitrale , peut survenir et, dans les cas graves et progressifs, un remplacement valvulaire peut être nécessaire. Les irrégularités du rythme cardiaque et l' insuffisance cardiaque affectent une proportion importante de personnes atteintes d'alcaptonurie (40 % et 10 %, respectivement). La perte auditive touche 40% des personnes. En outre, il existe une propension à développer des calculs rénaux , et éventuellement des calculs biliaires et des calculs dans la prostate et les glandes salivaires ( sialolithiase ) peuvent survenir.
Physiopathologie
Toutes les personnes portent dans leur ADN deux copies (une reçue de chaque parent) du gène HGD , qui contient l'information génétique pour produire l'enzyme homogentisate 1,2-dioxygénase (HGD) qui peut normalement être trouvée dans de nombreux tissus du corps ( foie, reins, intestin grêle, côlon et prostate). Chez les personnes atteintes d'alcaptonurie, les deux copies du gène contiennent des anomalies qui signifient que le corps ne peut pas produire une enzyme fonctionnant correctement. Les mutations HGD sont généralement trouvées dans certaines parties ( exons 6, 8, 10 et 13), mais un total de plus de 100 anomalies a été décrit dans tout le gène. L'enzyme HGD normale est un hexamère (il a six sous-unités) qui sont organisés en deux groupes de trois (deux trimères) et contient un atome de fer . Différentes mutations peuvent affecter la structure, la fonction ou la solubilité de l'enzyme. Très occasionnellement, la maladie semble être transmise sur un mode autosomique dominant, où une seule copie anormale de HGD provenant d'un seul parent est associée à une alcaptonurie ; d'autres mécanismes ou défauts dans d'autres gènes sont peut-être responsables dans ces cas.
L'enzyme HGD est impliquée dans le métabolisme (traitement chimique) des acides aminés aromatiques phénylalanine et tyrosine . Normalement, ceux-ci pénètrent dans la circulation sanguine par le biais d'aliments contenant des protéines et du renouvellement naturel des protéines dans le corps. La tyrosine est spécifiquement requise pour un certain nombre de fonctions, telles que les hormones (par exemple la thyroxine , l'hormone thyroïdienne), la mélanine (le pigment foncé de la peau et des cheveux) et certaines protéines, mais la grande majorité (plus de 95 %) est inutilisée et est métabolisé par un groupe d'enzymes qui finissent par générer de l' acétoacétate et du malate . Dans l'alcaptonurie, l'enzyme HGD ne peut pas métaboliser l'acide homogentisique (généré à partir de la tyrosine) en 4-maléylacétoacétate , et les taux d'acide homogentisique dans le sang sont 100 fois plus élevés qu'on ne s'y attendrait normalement, malgré le fait qu'une quantité substantielle soit éliminée dans le sang. urine par les reins.
L'acide homogentisique est converti en une substance apparentée, l'acide acétique benzoquinone, qui forme des polymères qui ressemblent à la mélanine, un pigment de la peau. Ceux-ci se déposent dans le collagène , une protéine du tissu conjonctif, de tissus particuliers comme le cartilage. Ce processus est appelé ochronose (car le tissu semble ocre ); le tissu ochronotique est raidi et exceptionnellement cassant, altérant son fonctionnement normal et provoquant des dommages.
Diagnostic
Si le diagnostic d'alcaptonurie est suspecté, il peut être confirmé ou exclu en recueillant les urines pendant 24 heures et en déterminant la quantité d'acide homogentisique par chromatographie . Aucun dosage de l'HGA dans le sang n'a été validé. Le registre des tests génétiques est utilisé pour conserver des informations sur le test génétique pour l'alcaptonurie.
La gravité des symptômes et la réponse au traitement peuvent être quantifiées grâce à un questionnaire validé intitulé AKU Severity Score Index. Cela attribue des scores à la présence de symptômes et de caractéristiques particuliers, tels que la présence de pigmentation des yeux et de la peau, des douleurs articulaires, des problèmes cardiaques et des calculs organiques.
Traitement
Aucune modalité de traitement n'a été démontrée sans équivoque pour réduire les complications de l'alcaptonurie. Les principales tentatives de traitement se sont concentrées sur la prévention de l'ochronose par la réduction de l'accumulation d'acide homogentisique. Ces traitements couramment recommandés comprennent de fortes doses d' acide ascorbique (vitamine C) ou une restriction alimentaire des acides aminés phénylalanine et tyrosine. Cependant, le traitement à la vitamine C n'a pas une efficacité définitivement prouvée et la restriction protéique (qui peut être difficile à respecter) ne s'est pas révélée efficace dans les études cliniques.
Plusieurs études ont suggéré que l'herbicide nitisinone peut être efficace dans le traitement de l'alcaptonurie. La nitisinone inhibe l'enzyme 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase , responsable de la conversion de la tyrosine en acide homogentisique, bloquant ainsi la production et l'accumulation d'HGA. La nitisinone est utilisée depuis un certain temps à des doses beaucoup plus élevées dans le traitement de la tyrosinémie de type I . Il a été démontré que le traitement à la nitisinone entraîne une réduction de plus de 95 % de l'HGA plasmatique et urinaire. Le principal inconvénient est l'accumulation de tyrosine dont les risques à long terme sont inconnus ; une préoccupation particulière existe au sujet des dommages à la cornée de l'œil. L'utilisation à long terme nécessite une surveillance fréquente des complications.
Pronostic
L'alcaptonurie ne semble pas affecter l'espérance de vie, bien que la dernière étude sur le sujet date de 1985. L'impact principal est sur la qualité de vie ; de nombreuses personnes atteintes d'alcaptonurie présentent des symptômes invalidants tels que des douleurs, un manque de sommeil et des symptômes respiratoires. Ceux-ci commencent généralement dans la quatrième décennie. L'âge typique à la nécessité d'une chirurgie de remplacement articulaire est de 50 à 55 ans.
Épidémiologie
Dans la plupart des groupes ethniques, la prévalence de l'alcaptonurie se situe entre 1:100 000 et 1:250 000. En Slovaquie et en République dominicaine, la maladie est beaucoup plus fréquente, avec une prévalence estimée à 1:19 000 personnes. Quant à la Slovaquie, ce n'est pas le résultat d'une seule mutation, mais d'un groupe de 12 mutations dans des "points chauds" spécifiques du gène HGD . Le regroupement slovaque est probablement apparu dans une petite zone au nord-ouest du pays et s'est propagé après les années 1950 en raison de la migration.
Histoire
L'alcaptonurie était l'une des quatre maladies décrites par Archibald Edward Garrod , comme étant le résultat de l'accumulation d'intermédiaires due à des déficiences métaboliques. Il a lié l' ochronose à l'accumulation d'alcaptans en 1902, et ses vues sur le sujet, y compris son mode d'héritage, ont été résumées dans une conférence croonienne de 1908 au Royal College of Physicians .
Le défaut a été réduit à un déficit en acide homogentisique oxydase dans une étude publiée en 1958. La base génétique a été élucidée en 1996, lorsque des mutations HGD ont été démontrées.
Une étude de 1977 a montré qu'une momie égyptienne ochronotique avait probablement souffert d'alcaptonurie.
Orientations de recherche
Des collaborations de recherche par plusieurs centres nationaux ont été établies pour trouver un traitement plus définitif pour l'alcaptonurie. Cela a inclus des études sur l'utilisation de la nitisinone et des recherches sur les antioxydants pour inhiber l'ochronose. Le traitement idéal remplacerait la fonction enzymatique HGD sans accumuler d'autres substances.
Voir également
Les références
Liens externes
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