Voie de porte dérobée androgène - Androgen backdoor pathway
La voie dérobée des androgènes est un nom collectif pour toutes les voies métaboliques où des androgènes cliniquement pertinents sont synthétisés avec un rond-point de testostérone comme produit intermédiaire. Initialement décrite comme une voie où la 5α-réduction de la 17α-hydroxyprogestérone conduit finalement à la 5α-dihydrotestostérone , plusieurs autres voies ont depuis lors été découvertes qui conduisent aux 11-oxyandrogènes qui sont de puissants agonistes des récepteurs aux androgènes . Une voie dérobée est une alternative à la voie androgène canonique conventionnelle qui implique la testostérone.
Dihydrotestostérone
La principale caractéristique de la voie dérobée des androgènes est que la 17α-hydroxyprogestérone (17-OHP) peut être réduite en 5α et finalement convertie en 5α-dihydrotestostérone (DHT) via une voie alternative qui contourne les intermédiaires classiques androstènedione et testostérone .
Chez les mammifères , cette voie est activée au cours du développement prénatal normal et conduit à une différenciation sexuelle précoce des mâles . Il a été décrit pour la première fois chez les marsupiaux et plus tard confirmé chez l'homme.
Dans le déficit en 21-hydroxylase ou le déficit en cytochrome P450 oxydoréductase , cette voie peut être activée quels que soient l'âge et le sexe, même par une légère augmentation des taux circulants de 17-OHP.
La première étape de cette voie est la 5α-réduction du 17-OHP par les enzymes SRD5A1 / SRD5A2 en 5α-pregnan-17α-ol-3,20-dione . Les deux produits intermédiaires suivants sont la 5α-prégnane-3α,17α-diol-20-one et l' androstérone . L'étape finale est la conversion du 5α-androstane-3α,17β-diol (androstanediol) en DHT par plusieurs 3α-oxydoréductases ( HSD17B6 , RDH16 , etc.). Par conséquent, l'androstanediol est un marqueur de la voie dérobée de la synthèse de la DHT.
Par conséquent, la voie peut être décrite comme 17-OHP → 5α-pregnan-17α-ol-3,20-dione → 5α-pregnane-3α,17α-diol-20-one → androstérone → androstanediol → DHT.
11-Oxyandrogènes
Une autre caractéristique de la voie dérobée est la production de stéroïdes 11-oxygénés (l'atome d'oxygène sur la position C11 forme un groupe cétone ) à 19 carbones, également appelés 11-oxyandrogènes : 11-cétotestostérone et 11-cétodihydrotestostérone , qui sont des formes 11- céto de testostérone. et DHT, respectivement. La synthèse de 11-oxyandrogènes dans cette voie ne nécessite pas de testostérone ou de DHT comme produits intermédiaires. Les 11-oxyandrogènes sont des agonistes puissants et cliniquement pertinents des récepteurs aux androgènes . La puissance de la 11-cétotestostérone est similaire à celle de la testostérone. La 11-cétotestostérone peut servir d'androgène principal pour les femmes en bonne santé.
Les 11-oxyandrogènes peuvent être produits en quantités physiologiques chez les organismes sains, et en quantités excessives dans des conditions pathologiques comme le déficit en 21-hydroxylase , le syndrome des ovaires polykystiques , l'hyperplasie bénigne de la prostate dans le cancer de la prostate et les troubles du développement sexuel chez les nouveau-nés et les enfants.
Dans le déficit en 21-hydroxylase , l' enzyme stéroïde 11β-hydroxylase (11βOH), également connue sous le nom de CYP11B1, reste à l'étape initiale de la production de 11-oxyandrogène.
Il existe plusieurs voies pouvant conduire à la production de 11-oxyandrogènes :
- Le 17-OHP est converti par le 11βOH en 21-désoxycortisol , qui est ensuite converti en 11-cétotestostérone et 11-cétodihydrotestostérone .
- La progestérone est convertie par la 11βOH en 11β-hydroxyprogestérone . Il existe plusieurs études menées depuis 1987 qui démontrent des niveaux accrus de 11β-hydroxyprogestérone dans l'hyperplasie congénitale des surrénales. Des études in vitro prédisent qu'un excès de 11β-hydroxyprogestérone peut finalement conduire à la production de 11-cétodihydrotestostérone et de 11-cétoandrostérone .
- L'androstènedione est convertie par la 11βOH en 11β-hydroxyandrostènedione puis en 11-cétotestostérone et 11-cétodihydrotestostérone .
Signification clinique
Contrairement à la testostérone et à l' androstènedione , les androgènes produits par la voie dérobée, c'est-à-dire la DHT et les 11-oxyandrogènes, ne peuvent pas être convertis par l' aromatase en œstrogènes .
La voie dérobée n'est pas toujours prise en compte dans l'évaluation clinique des patients atteints d' hyperandrogénie . Ignorer cette voie peut conduire à des pièges diagnostiques et à une confusion, par exemple dans l'hyperplasie congénitale des surrénales d'apparition tardive , où les niveaux de testostérone peuvent être normaux au milieu des symptômes d' hyperandrogénie comme l' hirsutisme et l' acné .
Histoire
En avril 1987, Benjamin Eckstein et ses collègues ont rapporté que l' androstanediol , un précurseur direct de la DHT, est synthétisé dans les testicules immatures du rat dans une voie qui implique principalement le 17-OHP mais pas l' androstènedione comme intermédiaire.
En octobre 2000, Geoffrey Shaw et ses collègues ont démontré que la formation de la prostate chez un marsupial ( poche de tammar wallaby jeune) était médiée par l'androgène testiculaire androstanediol, qui est plus élevé dans le plasma masculin que féminin au cours de la différenciation sexuelle précoce , l'identifiant comme une hormone clé dans développement masculin. Ils ont montré que l'androstanediol agit dans les tissus cibles via la DHT, c'est-à-dire qu'il est converti en DHT dans les tissus cibles, de sorte que la testostérone n'est pas la seule source de DHT.
En février 2003, Jean Wilson et ses collègues ont décrit que la DHT, un androgène réduit en 5α , peut être synthétisée à partir de 17-OHP par deux voies : avec et sans testostérone comme intermédiaire. Ils ont démontré que l'androstanediol, un précurseur de la DHT, est formé dans les testicules de la poche du wallaby tammar jeune avec le 5α-pregnane-3α,17α-diol-20-one et l'androstérone comme intermédiaires.
En juillet 2004, Mala Mahendroo et ses collègues ont décrit que l'androstanediol est l'androgène prédominant dans les testicules de souris immatures et qu'il est formé par deux voies ; le principal implique la testostérone, et un second utilise la voie progestérone → 5α-dihydroprogestérone → 5α-pregnane-3α-ol-20-one ( allopregnanolone ) → 5α-pregnane-3α,17α-diol-20-one → androstérone → androstanediol .
En novembre 2004, Richard Auchus a inventé le terme « voie dérobée » dans une revue intitulée « La voie dérobée de la dihydrotestostérone ». Il a défini la voie de la porte dérobée comme une "voie vers la DHT qui n'implique pas l'intermédiaire de testostérone". Il a souligné que cette voie alternative semble expliquer comment des androgènes puissants sont produits dans certaines conditions normales et pathologiques lorsque la voie de biosynthèse conventionnelle des androgènes ne peut pas expliquer pleinement les conséquences observées.
Voir également
- Hyperplasie congénitale des surrénales d'apparition tardive
- Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase