Hyperplasie congénitale des surrénales d'apparition tardive - Late onset congenital adrenal hyperplasia

Hyperplasie congénitale des surrénales d'apparition tardive
Hyperplasie congénitale des surrénales d'apparition tardive
Autres noms	Hyperplasie congénitale des surrénales d'apparition non classique
La fréquence	0,1 % à 2 %

L'hyperplasie congénitale des surrénales tardive (LOCAH), également connue sous le nom d'hyperplasie congénitale des surrénales non classique (NCCAH ou NCAH), est une forme plus légère d' hyperplasie congénitale des surrénales (CAH), un groupe de troubles autosomiques récessifs caractérisés par une altération de la synthèse du cortisol qui conduit à des degrés variables d' excès postnatal d' androgènes .

Les causes de LOCAH sont les mêmes que des CAH classique , et dans la majorité des cas , les mutations dans le CYP21A2 gène conduisant à des changements d'activité correspondant à l' une associée P450c21 (21-hydroxylase) l' enzyme qui a finalement conduit à excès d' androgènes production. D'autres causes, quoique moins fréquentes, sont des mutations de gènes affectant d'autres enzymes impliquées dans le métabolisme des stéroïdes , comme la 11β-hydroxylase ou la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase . Elle a une prévalence comprise entre 0,1% et 2% selon la population, et est l'une des maladies génétiques autosomiques récessives les plus courantes chez l'homme. La physiopathologie est complexe et tous les individus ne sont pas symptomatiques.

Signes et symptômes

Les patients atteints de LOCAH présentent généralement des signes d' hyperandrogénie , plutôt que de déficit en glucocorticoïdes, une affection caractérisée par une production inadéquate de cortisol. L'altération de la synthèse du cortisol est légère mais cliniquement silencieuse. Les patients atteints de LOCAH ont généralement les mêmes niveaux de base mais des niveaux de cortisol de pointe inférieurs à ceux des témoins sains. Des pentes de cortisol diurnes plus plates contribuent à une dérégulation liée au stress des mécanismes circadiens centraux et périphériques avec des effets négatifs sur la santé.

En raison de l'hyperandrogénie, les femmes peuvent présenter des symptômes tels que l' hirsutisme , l' oligoménorrhée , l' acné , l'infertilité et la calvitie masculine.

Les hommes sont généralement asymptomatiques, mais peuvent présenter de l' acné , une calvitie précoce, une prostatite chronique, un syndrome de douleur pelvienne chronique et, très rarement, des tumeurs testiculaires du repos surrénalien.

Alors que les symptômes sont généralement diagnostiqués après la puberté, les enfants peuvent présenter une adrénarche prématurée .

Le degré de trouble hormonal chez les patients atteints de LOCAH est relativement léger. Cependant, des altérations de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien sont présentes même dans cette forme bénigne de la maladie et pourraient contribuer à la vulnérabilité psychiatrique.

Génétique moléculaire

Le LOCAH est le plus souvent attribué à des mutations du gène CYP21A2 , qui code pour l' enzyme 21-hydroxylase . Les cas de LOCAH dus à des carences en d'autres enzymes qui sont des causes connues de CAH ( 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase , stéroïde 11β-hydroxylase , etc.) sont rares et n'ont pas d'estimation de prévalence établie.

Plusieurs mutations sévères ont été associées au LOCAH : la délétion du gène CYP21A2 , de petites conversions géniques , le p. la mutation I172N (rs6475, c.518T>A, CYP21A2*11), la mutation c.293-13A/C>G (rs6467, CYP21A2*9) et la mutation p.Gln318Stop (p.Q318X, rs7755898, c.952C >T, mutation CYP21A2*17). En plus de cela, la LOCAH due à un déficit en 21-hydroxylase peut être causée par des duplications du pseudogène CYP21A1P et du gène C4B . En raison du degré élevé d'homologie entre le gène CYP21A2 et le pseudogène CYP21A1P, et la complexité du locus, la recherche au niveau du séquençage peut être difficile. Une étude de 2021 a montré que les génotypes légers associés à LOCAH ont un faible taux de concordance avec ces phénotypes, probablement en raison des caractéristiques complexes du génotypage de la 21-hydroxylase et de la limitation de l'utilisation du séquençage parallèle massif seul sans combinaison avec d'autres méthodes complètes.

Les trois mutations suivantes du gène CYP21A2 se sont avérées entraîner une réduction modérée de l'activité enzymatique associée à cet allèle (20 à 60 % d'activité résiduelle) et sont associées au LOCAH :

p.V281L (rs6471, c.844G>C, CYP21A2*15);
p.P453S (rs6445, c.1360C>T, CYP21A2*19);
p.P30L (rs9378251, c.92C>T, CYP21A2*8).

Une mutation ponctuelle dans l'exon 7 du CYP21A2 , (p.V281L), est couramment trouvée dans les allèles associés aux LOCAH. Les porteurs de cette mutation conservent 20 % à 50 % de l'activité de la 21-hydroxylase, mais présentent un risque plus élevé de symptômes d'excès d'androgènes que les porteurs des mutations sévères et présentaient une augmentation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) stimulée par la 17α-hydroxyprogestérone , suggérant des mutations hétérozygotes sur le CYP21A2 jouent un rôle important dans la maladie.

Les symptômes cliniques particulièrement légers du LOCAH tels que l' hyperandrogénie , l' hirsutisme et l' acné ou l' infertilité se chevauchent avec d'autres maladies telles que le syndrome des ovaires polykystiques . Les paramètres biochimiques tels que la 17α-hydroxyprogestérone peuvent ne pas être élevés dans les cas très légers de LOCAH et peuvent varier d'un laboratoire à l'autre, ce qui rend l'interprétation difficile. Il peut ne pas être possible d'effectuer des tests de stimulation à l'ACTH dans tous les établissements, en fonction de la disponibilité de l' hormone adrénocorticotrope injectable . C'est pourquoi un génotypage complet du CYP21A2 (plutôt que des tests spécifiques au variant seuls) est un bon moyen d'exclure/confirmer le déficit en 21-hydroxylase et le statut d'hétérozygotie (porteur). Les tests génétiques peuvent être utilisés pour exclure un diagnostic faussement positif basé sur des paramètres biochimiques seuls, même avec une stimulation à l'ACTH, car des taux élevés de 17-OHP peuvent également être causés par des tumeurs ovariennes ou surrénales , plutôt que par les variantes du gène CYP21A2 .

Diagnostic

Caractérisé à l'origine en 1957 par le biochimiste français Jacques Decourt, le LOCAH diffère du CAH classique en ce qu'il ne provoque pas de morphologie génitale néonatale atypique, ne met pas la vie en danger et se présente après la naissance. Contrairement à la CAH classique, la LOCAH ne peut généralement pas être détectée de manière fiable avec le dépistage néonatal. De nombreuses personnes (hommes et femmes) ne présentent aucun symptôme pendant l'enfance et l'adolescence et ne prennent conscience de la possibilité de LOCAH qu'en raison du diagnostic d'un autre membre de la famille. On pense que 90 % des femmes atteintes de LOCAH ne reçoivent jamais de diagnostic. Chez les jeunes femmes, la pubarche prématurée est généralement le premier symptôme à se présenter. Le premier diagnostic connu a été chez une femme de 6 mois qui a développé des poils pubiens. Les symptômes supplémentaires incluent l'acné, les irrégularités menstruelles et l'hirsutisme chez les femmes ainsi que l' alopécie chez les hommes. LOCAH est souvent diagnostiqué à tort comme une maladie des ovaires polykystiques (SOPK).

Le LOCAH est souvent diagnostiqué dans le cadre de l'évaluation de l'infertilité chez la femme. Pendant la phase folliculaire du cycle menstruel, la progestérone s'accumule avec la 17α-hydroxyprogestérone qui peut fluidifier l'endomètre et modifier la glaire cervicale d'une manière similaire à l'effet des contraceptifs progestatifs , interfère avec le cycle menstruel normal, ce qui peut entraîner une oligoménorrhée ou une aménorrhée et altère la pénétration des spermatozoïdes. Le développement anormal de l'endomètre entraîne une diminution de la réceptivité utérine, ce qui contribue également à l'infertilité. Une fois qu'elles tentent de concevoir, la plupart des femmes atteintes de LOCAH deviendront enceintes dans l'année avec ou sans traitement, mais les femmes atteintes de LOCAH ont un risque accru de fausse couche.

La procédure de diagnostic varie en fonction de la déficience enzymatique spécifique à l'origine de la LOCAH et les niveaux d' androgènes sériques précis requis pour le diagnostic sont sujets à des variations des différentes méthodes de mesure, affinées dans des cas spécifiques et font l'objet de recherches actives. Certains protocoles sont basés sur la mesure des taux de 17α-hydroxyprogestérone , avec ou sans test de stimulation à l'ACTH .

Déficit en 21-hydroxylase

Dépistage

La condition de déficit en 21-hydroxylase est dépistée en mesurant les taux sériques de 17α-hydroxyprogestérone (17-OHP) le matin et entre les jours 3 et 5 du cycle menstruel (pour les femmes) afin de réduire la possibilité de résultats faussement positifs. Le 17-OHP est utilisé comme marqueur de l' activité enzymatique de la 21-hydroxylase depuis les années 1980. La valeur seuil basale 17-OHP est sujette à débat. Le plus souvent, la valeur de 2,0 ng/mL est utilisée, mais une valeur de 1,7 ng/mL offre une meilleure sélectivité. La plupart des recherches sur le diagnostic biochimique des LOCAH reposaient sur des immunodosages directs , tels que des dosages radio - immunologiques ou des dosages de fluorescence à résolution temporelle pour mesurer le 17-OHP. Par conséquent, des problèmes de réactivité croisée et de fiabilité de ces méthodes pourraient avoir causé des différences dans les valeurs seuil du 17-OHP. recommandé, de sorte que l'utilisation de la chromatographie liquide-spectrométrie de masse vise à améliorer la précision de la mesure du 17-OHP et à augmenter la qualité du diagnostic de LOCAH. Les mesures aléatoires du 17-OHP ne se sont pas révélées utiles pour le dépistage, car elles sont souvent normales et sont connues pour être très élevées dans la phase lutéale du cycle menstruel féminin. Une fois les niveaux basaux mesurés, la confirmation est effectuée en administrant de l'ACTH et en comparant le 17-OHP avant et après le test. Des taux de 17-OHP supérieurs à 10 ng/mL à la 60e minute après la stimulation sont considérés comme un diagnostic de LOCAH.

Voie dérobée des androgènes

Dans le déficit en 21-hydroxylase , en particulier dans les cas bénins (LOCAH), la voie "backdoor" des androgènes peut être à l'origine d'un excès d'androgènes. Cette voie dérobée n'est pas toujours prise en compte dans l'évaluation clinique des patients présentant des conditions d' hyperandrogénie telles que LOCAH et peut être une source d'embûches diagnostiques et de confusion. Une étude de cas a démontré l'importance de prendre en compte les taux sériques de 5α-dihydrotestostérone (DHT) et la voie dérobée des androgènes dans un diagnostic LOCAH qui n'aurait pas été apparent à partir des seuls taux de testostérone.

Carence en 11β-hydroxylase

L'activité de la 11β-hydroxylase peut être déterminée en observant le taux basal de 11-désoxycortisol . Un niveau supérieur à 10 ng/mL, indique un suivi avec un test de stimulation à l'ACTH. Les taux de 11-désoxycortisol post-stimulation à la 60e minute supérieurs à 18 ng/mL sont diagnostiques de LOCAH.

Déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase

L'activité de la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase peut être déterminée en observant le taux basal de 17α-hydroxyprégnénolone . Un taux supérieur à 30 ng/mL et un rapport 17α-hydroxyprégnénolone / cortisol supérieur à 10 SD sont diagnostiques de LOCAH.

La gestion

La prise en charge et le traitement des LOCAH sont spécifiques au cas et l'application d'un traitement par glucocorticoïdes n'est pas standard comme c'est le cas dans les CAH classiques . LOCAH n'est pas une condition médicale potentiellement mortelle et les risques du traitement administré avant la naissance ou aux enfants asymptomatiques l'emportent sur les avantages potentiels. Dans les cas appropriés, des glucocorticoïdes (généralement de l' hydrocortisone chez les enfants) sont administrés pour supprimer la sécrétion de l' hormone de libération de la corticotrophine (CRH) produite par l' hypothalamus et de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) produite par l' hypophyse . Cette suppression réduira la concentration dans le sang des stéroïdes sexuels produits par les glandes surrénales . Certaines des principales considérations dans le traitement comprennent l'attente vigilante de la gravité des symptômes ainsi que des réactions indésirables aux glucocorticoïdes administrés sous forme de médicaments, observées dans la densité minérale osseuse , la taille et le poids du patient . Pour les femmes, une pilule contraceptive orale et des bloqueurs d'androgènes tels que la spironolactone ou l'acétate de cyprotérone sont des alternatives aux glucocorticoïdes pour gérer les symptômes de l'excès d'androgènes. Les femmes avec LOCAH traitées par hydrocortisone ont un risque de fausse couche plus faible.

Prévalence

Selon des études d'association d'haplotypes , la prévalence de LOCAH dans la population blanche générale est estimée à 1:500 à 1:1000, mais chez les personnes ayant un taux élevé de mariage entre parents, le taux de prévalence est aussi élevé que 1:50 à 1:100. Une analyse du génotype du CYP21A2 de 2017 a prédit que la fréquence totale des LOCAH dans la population blanche des États-Unis était d'environ 1:200 (niveau de confiance de 95 %, de 1:100 à 1:280).

Selon une méta-analyse de 2017, la prévalence des LOCAH chez les femmes présentant des signes et symptômes d'excès d'androgènes est de 4,2 % dans le monde, et entre 1 % et 10 % selon l'origine ethnique de la population étudiée.

Les personnes affectées par le LOCAH représentent 88 % de l' estimation de la prévalence de 1,7 % des affections intersexes d' Anne Fausto-Sterling , qui est citée par un certain nombre d'importantes organisations de défense des intérêts intersexes. Du point de vue clinique, la LOCAH n'est pas une condition intersexe et l'inclusion de la LOCAH dans les estimations de la prévalence intersexe a été citée comme un exemple de pratique statistique douteuse.

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