Kinase dépendante de la cycline 1 - Cyclin-dependent kinase 1

CDK1
CDK1 .png
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias CDK1 , CDC2, CDC28A, P34CDC2, kinase cycline dépendante 1, kinase cycline dépendante 1
Identifiants externes OMIM : 116940 MGI : 88351 HomoloGene : 68203 GeneCards : CDK1
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez

983

12534
Ensemble

ENSG00000170312

ENSMUSG00000019942
UniProt

P06493

P11440
RefSeq (ARNm)

NM_007659
RefSeq (protéine)

NP_001163877
NP_001163878
NP_001307847
NP_001777
NP_203698

NP_031685
Localisation (UCSC) Chr 10 : 60,78 – 60,79 Mo Chr 10 : 69.34 – 69.35 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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La kinase 1 dépendante de la cycline, également connue sous le nom de CDK1 ou homologue de la protéine 2 du cycle de division cellulaire, est une protéine hautement conservée qui fonctionne comme une sérine/thréonine kinase et est un acteur clé dans la régulation du cycle cellulaire . Il a été très étudié chez la levure bourgeonnante S. cerevisiae et la levure à fission S. pombe , où il est codé par les gènes cdc28 et cdc2 , respectivement. Chez l'homme, Cdk1 est codé par le gène CDC2 . Avec ses partenaires cyclines , Cdk1 forme des complexes qui phosphorylent une variété de substrats cibles (plus de 75 ont été identifiés chez la levure bourgeonnante) ; la phosphorylation de ces protéines conduit à la progression du cycle cellulaire.

Structure

Structure cristalline de l'homologue humain Cdk1, Cdk2

Cdk1 est une petite protéine (environ 34 kilodaltons) et est hautement conservée. L'homologue humain de Cdk1, CDC2 , partage environ 63 % d'identité d'acides aminés avec son homologue de levure. De plus, le CDC2 humain est capable de sauver une levure de fission porteuse d'une mutation cdc2 . Cdk1 est composé principalement par le motif de protéine kinase nue, que d'autres protéines kinases partagent. Cdk1, comme les autres kinases, contient une fente dans laquelle s'insère l' ATP . Les substrats de Cdk1 se lient près de l'embouchure de la fente et les résidus de Cdk1 catalysent la liaison covalente du -phosphate à l'oxygène de l' hydroxyl sérine/thréonine du substrat.

En plus de ce noyau catalytique, Cdk1, comme d'autres kinases dépendantes de la cycline , contient une boucle en T, qui, en l'absence d'une cycline interagissante, empêche la liaison du substrat au site actif de Cdk1. Cdk1 contient également une hélice PSTAIRE qui, lors de la liaison de la cycline, déplace et réarrange le site actif, facilitant les activités de la kinase Cdk1.

Fonction

Fig. 1 Le diagramme montre le rôle de Cdk1 dans la progression à travers le cycle cellulaire de S. cerevisiae . Cln3-Cdk1 conduit à l'activité Cln1,2-Cdk1, aboutissant finalement à l'activité Clb5,6-Cdk1 puis à l'activité Clb1-4-Cdk1.

Lorsqu'elle est liée à ses partenaires cyclines, la phosphorylation de Cdk1 conduit à la progression du cycle cellulaire. L'activité Cdk1 est mieux comprise chez S. cerevisiae , donc l'activité Cdk1 S. cerevisiae est décrite ici.

Chez la levure bourgeonnante, l'entrée initiale du cycle cellulaire est contrôlée par deux complexes régulateurs, le SBF (SCB-binding factor) et le MBF (MCB-binding factor). Ces deux complexes contrôlent la transcription du gène G 1 /S ; cependant, ils sont normalement inactifs. Le SBF est inhibé par la protéine Whi5 ; cependant, lorsqu'il est phosphorylé par Cln3-Cdk1, Whi5 est éjecté du noyau, permettant la transcription du régulon G 1 /S , qui comprend les cyclines G 1 /S Cln1,2. L'activité G 1 /S cycline-Cdk1 entraîne une préparation à l'entrée en phase S (par exemple, duplication des centromères ou du corps polaire du fuseau) et une augmentation des cyclines S (Clb5,6 dans S. cerevisiae ). Les complexes Clb5,6-Cdk1 conduisent directement à l'initiation de l'origine de réplication ; cependant, ils sont inhibés par Sic1 , empêchant l'initiation prématurée de la phase S.

L'activité du complexe Cln1,2 et/ou Clb5,6-Cdk1 entraîne une chute brutale des niveaux de Sic1, permettant une entrée cohérente en phase S. Enfin, la phosphorylation par les cyclines M (par exemple, Clb1, 2, 3 et 4) en complexe avec Cdk1 conduit à l'assemblage du fuseau et à l'alignement des chromatides sœurs. La phosphorylation de Cdk1 conduit également à l'activation de l'ubiquitine-protéine ligase APC Cdc20 , une activation qui permet la ségrégation des chromatides et, en outre, la dégradation des cyclines en phase M. Cette destruction des cyclines M conduit aux événements finaux de la mitose (par exemple, le désassemblage du fuseau, la sortie mitotique).

Régulation

Compte tenu de son rôle essentiel dans la progression du cycle cellulaire, Cdk1 est hautement régulée. De toute évidence, Cdk1 est régulé par sa liaison avec ses partenaires cyclines. La liaison à la cycline modifie l'accès au site actif de Cdk1, permettant l'activité de Cdk1 ; en outre, les cyclines confèrent une spécificité à l'activité de Cdk1. Au moins certaines cyclines contiennent un patch hydrophobe qui peut interagir directement avec les substrats, conférant une spécificité de cible. De plus, les cyclines peuvent cibler Cdk1 vers des emplacements subcellulaires particuliers.

En plus de la régulation par les cyclines, Cdk1 est régulée par phosphorylation. Une tyrosine conservée (Tyr15 chez l'homme) conduit à l'inhibition de Cdk1 ; on pense que cette phosphorylation modifie l'orientation de l'ATP, empêchant une activité kinase efficace. Chez S. pombe, par exemple, une synthèse incomplète de l'ADN peut conduire à une stabilisation de cette phosphorylation, empêchant la progression mitotique. Wee1 , conservé chez tous les eucaryotes phosphoryle Tyr15, alors que les membres de la famille Cdc25 sont des phosphatases, contrecarrant cette activité. On pense que l'équilibre entre les deux aide à régir la progression du cycle cellulaire. Wee1 est contrôlé en amont par Cdr1, Cdr2 et Pom1 .

Les complexes Cdk1-cycline sont également régis par la liaison directe des protéines inhibitrices de Cdk (CKI). Une telle protéine, déjà discutée, est Sic1. Sic1 est un inhibiteur stoechiométrique qui se lie directement aux complexes Clb5,6-Cdk1. La phosphorylation multisite, par Cdk1-Cln1/2, de Sic1 est censée chronométrer l'ubiquitination et la destruction de Sic1, et par extension, le moment de l'entrée en phase S. Ce n'est que jusqu'à ce que l'inhibition de Sic1 soit surmontée que l'activité Clb5,6 se produise et que l'initiation de la phase S puisse commencer.

Interactions

Il a été démontré que Cdk1 interagit avec :

Voir également

Mastl

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes

  • Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P06493 (Cyclin-dependent kinase 1) au PDBe-KB .