Céréblon - Cereblon
Cereblon est une protéine qui chez l'homme est codée par le gène CRBN . Le gène qui code pour la protéine céréblon se trouve sur le chromosome humain 3 , sur le bras court à la position p26.3 de la paire de bases 3 190 676 à la paire de bases 3 221 394. Les orthologues CRBN sont hautement conservés des plantes aux humains.
Signification clinique
Malformations congénitales
Le médicament thalidomide se lie au céréblon et modifie les substrats qui peuvent être dégradés par celui-ci, ce qui conduit à un effet antiprolifératif sur les cellules myélomateuses et éventuellement à un effet tératogène sur le développement fœtal . La thalidomide a été utilisée comme traitement contre les nausées matinales de 1957 à 1961, mais a été retirée du marché après avoir découvert qu'elle provoquait des malformations congénitales. On estime que 10 000 à 20 000 enfants ont été touchés. Cependant, l'idée que la modulation du cereblon est responsable de l'activité tératogène de la thalidomide chez le poussin et le poisson zèbre a été mise en doute en raison d'un rapport de 2013 selon lequel la pomalidomide (un analogue plus puissant de la thalidomide) ne provoque pas d'effets tératogènes dans ces mêmes systèmes modèles, même si il se lie au céréblon plus fortement que la thalidomide.
Déficience intellectuelle
Des mutations du gène CRBN sont associées à une déficience intellectuelle non syndromique autosomique récessive , probablement en raison d'une dérégulation des canaux potassiques activés par le calcium dans le cerveau (voir ci-dessous) au cours du développement.
Fonction
Ubiquitination et rôle dans le développement
Cereblon forme un complexe d' ubiquitine ligase E3 avec la protéine de liaison à l'ADN endommagée 1 ( DDB1 ), Cullin-4A ( CUL4A ) et le régulateur des cullins 1 ( ROC1 ). Ce complexe ubiquitine un certain nombre d'autres protéines. Par un mécanisme qui n'a pas été complètement élucidé, cette ubiquitination entraîne des taux réduits de facteur de croissance des fibroblastes 8 ( FGF8 ) et du facteur de croissance des fibroblastes 10 ( FGF10 ). Le FGF8 régule à son tour un certain nombre de processus de développement , tels que la formation des membres et des vésicules auditives . Le résultat net est que ce complexe d'ubiquitine ligase est important pour la croissance des membres chez les embryons .
En l'absence de cereblon, DDB1 forme un complexe avec DDB2 qui fonctionne comme une protéine liant les dommages à l'ADN . De plus, cereblon et DDB2 se lient à DDB1 de manière compétitive.
Régulation des canaux potassiques
Cereblon se lie au canal potassique activé par le calcium à grande conductance ( KCNMA1 ) et régule son activité. De plus, les souris dépourvues de ce canal développent des troubles neurologiques.
Les références
Lectures complémentaires
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- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Séquençage complet et caractérisation de 21 243 ADNc humains de pleine longueur" . Nat. Genet . 36 (1) : 40-5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
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- Sowa ME, Bennett EJ, Gygi SP, Harper JW (2009). "Définition du paysage d'interaction enzymatique de désubiquitination humaine" . Cellule . 138 (2) : 389-403. doi : 10.1016/j.cell.2009.04.042 . PMC 2716422 . PMID 19615732 .
Liens externes
- Protéine CRBN, humaine à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : Q96SW2 (Protein cereblon) au PDBe-KB .