Commutateur chiral - Chiral switch
Le mot « commutateur chiral » a été introduit par Agranat et Caner en 1999. Les commutateurs chiraux sont des médicaments chiraux qui sont déjà approuvés en tant que racémates mais qui ont été re-développés en tant qu'énantiomères uniques . Le terme commutation chirale a été inventé pour décrire le développement d'énantiomères uniques à partir de médicaments racémates. Par exemple, la lévofloxacine est un commutateur chiral de l' ofloxacine racémique . Le principe essentiel d'un interrupteur chiral est qu'il y a un changement dans l'état de la chiralité. En général, le terme commutateur chiral est préféré à celui de commutateur racémique parce que le commutateur se produit généralement d'un médicament racémique au(x) seul(s) énantiomère(s) correspondant(s). Il est important de comprendre que les commutateurs chiraux sont traités comme une invention de sélection . Une invention de sélection est une invention qui sélectionne un groupe de nouveaux membres d'une classe précédemment connue sur la base de propriétés supérieures. Pour exprimer les activités pharmacologiques de chacun des jumeaux chiraux d'un médicament racémique, deux termes techniques ont été inventés eutomer et distomer. Le membre du jumeau chiral qui a une plus grande activité physiologique est appelé eutomère et l'autre avec une activité moindre est appelé distomère. Le rapport eutomère/distomère est appelé rapport eudisimique et reflète le degré d'énantiosélectivité de l'activité biologique.
En cas de stéréosélectivité en action, un seul des composants du mélange racémique est réellement actif (eutomère). L'autre isomère, le distomer, doit être considéré comme une impureté ou un lest isomère ne contribuant pas aux effets recherchés. Il est bien documenté que l'isomère pharmacologiquement inactif (distomer) peut contribuer aux effets toxiques ou indésirables des médicaments. Il existe un large éventail de possibilités d'actions de distomères, dont beaucoup sont confirmées expérimentalement. Parfois, la version à énantiomère unique manque de certains effets secondaires que le racémate présente. Et lorsque les deux énantiomères ont des effets pharmacologiques suffisamment différents, il peut être possible d'obtenir un brevet sur un ou les deux isomères (par exemple, comme dans le cas du propoxyphène ). Les jumeaux chiraux du propoxyphène sont vendus séparément par Eli Lilly and company. Le dextropropoxyphène est un agent analgésique (Darvon) et le lévopropoxyphène un antitussif efficace (Novrad). Il est intéressant de noter que les noms commerciaux inversés des médicaments, DARVON et NOVRAD, reflètent également la relation chimique d'image miroir. Une conséquence positive de cette approche de refonte est qu'elle a donné une nouvelle vie à un ancien médicament, minimisant ou évitant le profil d'effets secondaires indésirables. La décision d'opter pour un commutateur chiral se fait normalement au cas par cas. Une solution pragmatique pourrait être en faveur d'une approche par arbre de décision, intégrant divers facteurs tels que la pharmacodynamique , la pharmacocinétique , le profil toxicologique des énantiomères, le potentiel d'interaction énantiomère-énantiomère, la sécurité, l'efficacité, le rapport risque-bénéfice, l'inversion chirale, la responsabilité des distomères, propriétés physico-chimiques, coût de séparation et de production, critères de contrôle qualité, avantage marketing, etc.
Le concept de commutateur chiral
Le concept de commutateur chiral est illustré dans le schéma. Ce commutateur chiral va du (±) -ibuprofène au ( S )-(+)-ibuprofène ( dexibuprofène ). L' ibuprofène, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), a été le premier médicament chiral de la classe des AINS à passer à la version à énantiomère unique en 1994. Le changement a été effectué sur la base du fait que le ( S )-ibuprofène, l'eutomère, était plus de 100 fois plus puissant comme inhibiteur de l' enzyme cycloxygénase-1 (COX-1) que le ( R )-ibuprofène. De plus, l'ibuprofène, lorsqu'il est administré sous forme de racémate, l' énantiomère ( R ) actif subit une inversion chirale unidirectionnelle partielle (environ 60 %) en l'énantiomère (S). Par conséquent, on s'attendait à ce que l'utilisation du (S)-ibuprofène unique donne un début d'action plus rapide à une dose plus faible.
Justification du changement
Il existe plusieurs avantages potentiels à la commutation chirale ou aux médicaments chiraux spécifiques. Ceux-ci inclus:
- Un profil pharmacodynamique amélioré (moins complexe, plus sélectif)
- Un index thérapeutique plus élevé (marge de sécurité améliorée)
- Profil pharmacocinétique moins complexe, interactions médicamenteuses moins complexes
- Relation moins complexe entre la concentration plasmatique et l'effet
- Un suivi thérapeutique médicamenteux plus rationnel
- Exposer le patient à une charge corporelle moindre et ainsi réduire la charge médicamenteuse métabolique/rénale/hépatique
L'approche de commutation chirale a parfois entraîné des échecs et des déceptions.
Environnement réglementaire
Les rôles des organismes de réglementation continuent également d'évoluer en ce qui concerne le développement des commutateurs chiraux. Un concept intéressant évoqué dans la politique de la FDA est celui des « études de transition ». Lorsqu'un promoteur/innovateur cherche à développer un seul énantiomère à partir d'un médicament racémique, les organismes de réglementation lui demandent de mener des études de transition. Les études de transition sont des tests (évaluations pharmacologiques et toxicologiques) pour relier ce qui est connu sur le racémate déjà approuvé et ce qui est inconnu sur le seul énantiomère à l'étude, sans revenir à la case départ comme pour une entité chimique complètement nouvelle. L'objectif des études de transition est de s'assurer que les entreprises ne scarifient pas un effet protecteur conféré par l'autre" isomère lorsqu'elles développent un médicament chiral en tant qu'énantiomère unique plutôt qu'un racémate. La procédure de "commutation" aidera à réduire le nombre de études nécessaires sur le "nouveau" médicament énantiopur.
Lancement des commutateurs chiraux
Le commutateur chiral, une approche de réingénierie, a permis la recommercialisation d'un certain nombre de médicaments racémiques en tant que produits énantiomères chiraux spécifiques. La stratégie de commutation chirale est la façon dont la plupart des médicaments à succès sont entrés sur le marché en tant que médicaments énantiopurs. Mais la voie alternative est la synthèse de novo (à nouveau) de médicaments chiraux spécifiques. Les commutateurs chiraux peuvent avoir les mêmes indications thérapeutiques, très similaires, que le médicament racémique d'origine. Mais, il y a des cas où de nouvelles indications pour l'ancien médicament ont été signalées. Le tableau ci-dessous donne une brève liste des commutateurs chiraux lancés.
| Drogue racémique | Commutateur chiral (médicaments unichiraux) | Action pharmacologique | Principale(s) prestation(s) revendiquée(s) |
|---|---|---|---|
| Ibuprofène | ( S )-(+)-ibuprofène; Dexibuprofène | Anti-inflammatoire | Début plus rapide ; faible profil d'effets indésirables |
| Ofloxacine | ( S )-(-)-Ofloxacine; Lévofloxacine | Antibactérien | puissance accrue |
| Kétoprofène | ( S )-(+)-Kétoprofène; Dexkétoprofène | Anti-inflammatoire | Début plus rapide |
| Salbutamol/Albutérol | ( R )-(-)-albutérol; Lévalbutérol | Bronchodialateur | Réduction des effets secondaires ; profil de tolérance amélioré |
| Oméprazole | ( S )-(-)-omépazole; Esoméprazole | Inhibiteur de la pompe à protons | Activation accrue ; métabolisme moins variable |
| Bupivacaïne | ( S )-(-)-bupivacaïne; Lévobupivacine | Anesthésie locale | Diminution du risque de cardiotoxicité |
| Cétrizine | ( R )-(-)-cétrizine; Lévocétirizine | Antihistamine | Puissance accrue ; diminution des effets secondaires |
| Citalopram | ( S )-(-)-Citalopram; Escitalopram | Antidépresseur | Début d'action plus rapide; réduction des effets secondaires et amélioration du profil de tolérance |
| Kétamine | ( S )-Kétamine | Anesthésique | Augmentation de la puissance et de la tolérance ; récupération plus rapide |
Commutateurs chiraux défaillants/abandonnés
La réévaluation des énantiomères simples non sans problèmes. Les commutateurs chiraux de la fluoxétine et de la fenfluramine en sont des exemples classiques. Le développement de la (R )-fluoxétine s'est arrêté après que les patients ont développé des rythmes cardiaques anormaux. Le commutateur chiral de la fenfluramine, la dexfenfluramine a été retiré du marqueur mondial en raison d'une hypertension pulmonaire. Le tableau ci-dessous énumère quelques commutateurs chiraux avortés ou retirés en raison d'une toxicité stéréochimiquement modifiée.
| Drogue racémique | Commutateur chiral | Action pharmacologique | commentaires |
| Fluoxétine | (R)-Fluoxétine | Antidépresseur | Augmentation significative du QT C ; Rythmes cardiaques anormaux ; Abandon du programme |
| Fenfluramine | (S)-Fenfluramine; Dexphenfluramine | Antiobésité | Cardiopathie valvulaire et hypertension pulmonaire; retiré dans le monde entier,1997. |
| Labétalol | Dilévalol | Bêta-bloquant | Hépatotoxicité accrue |
| Propranolol | S(-)-propranolol | Bêta-bloquant | Réduction inattendue de l'activité bêta-bloquante |
Evergreening
« Evergreening » fait référence aux diverses stratégies par lesquelles les propriétaires (innovateurs/sponsors) de produits pharmaceutiques utilisent les lois sur les brevets et les modifications mineures des médicaments pour étendre leurs privilèges de monopole sur le médicament. Un brevet d'énantiomère est une autre forme de renouvellement basé sur une stratégie de commutation chirale. Les médicaments à énantiomère unique représentent plus de 50 % des 100 médicaments les plus vendus dans le monde. Certaines études suggèrent que les sociétés pharmaceutiques utilisent la commutation chirale pour la gestion du cycle de vie/la protection par brevet du médicament racémique parent et également comme stratégie de marketing. Les sociétés pharmaceutiques soutiennent les pratiques de perpétuation de l'environnement. Certains commutateurs chiraux sont effectués pour redémarrer l'horloge de brevet pour un médicament sans réduire les effets secondaires ni améliorer l'efficacité. Un prix élevé peut alors continuer à être facturé pour un médicament. Les exemples incluent le citalopram et l'escitalopram, et l'oméprazole et l'ésoméprazole. Dans ces deux médicaments, les avantages théoriques proposés ont été utilisés pour commercialiser les médicaments énantiopurs, sans qu'aucun essai clinique n'ait été mené pour fournir la preuve que les médicaments racémiques ont amélioré les résultats centrés sur le patient.
Commutateurs de métabolites
Cette idée, la commutation médicament-métabolite, est une extension du concept de commutation chirale. Le but du changement est de développer un métabolite actif qui sera dépourvu d'effets secondaires et aura un profil thérapeutique amélioré par rapport au médicament parent. Certains des exemples de métabolites, dont quelques-uns sur le marché et d'autres à l'étude, incluent la terfénadine en fexofénadine ; astémizole à norastémizole; la loratadine en desméthylloratadine, l'halofantrine en desbutylhalofantrine et le cisapride en norcisapride. Le tableau répertorie quelques exemples de substitutions médicament-métabolite.
| Médicament d'origine | Commutateur de métabolite | Action pharmacologique | Principale(s) prestation(s) réclamée(s) |
|---|---|---|---|
| Terfénadine | Fexofénadine | Antihistaminique | Diminution de la cardiotoxicité |
| Astémizole | Norastemisole | Antihistaminique | Puissance accrue ; diminution de la cardiotoxicité |
| Loratidine | Déméthyltoratidine | Antihistaminique | Puissance accrue |
| Halofantrine | Desbutythalofantrine | Antipaludique | Diminution de la cardiotoxicité |
| Cisapride | Norcisapride | Procinétique | Efficacité accrue ; diminution de la cardiotoxicité |
| Acétanilide | Paracétamol | Analgésique | Ne provoque pas de méthémoglobinémie |
| Phénacétine | Non cancérigène | ||
| Rispéridone | Palipéridone | Antipsychotique | Moins de variabilité de l'effet ; moins de sédation |