Interaction gène-environnement - Gene–environment interaction

L'interaction gène-environnement (ou interaction génotype-environnement ou GxE ou G×E ) se produit lorsque deux génotypes différents répondent aux variations environnementales de différentes manières. Une norme de réaction est un graphique qui montre la relation entre les gènes et les facteurs environnementaux lorsque les différences phénotypiques sont continues. Ils peuvent aider à illustrer les interactions GxE. Lorsque la norme de réaction n'est pas parallèle, comme le montre la figure ci-dessous, il existe une interaction gène par environnement. Cela indique que chaque génotype répond aux variations environnementales d'une manière différente. Les variations environnementales peuvent être physiques, chimiques, biologiques, des modèles de comportement ou des événements de la vie.

Cette norme de réaction montre des lignes qui ne sont pas parallèles indiquant une interaction gène par environnement. Chaque génotype réagit différemment aux variations environnementales.

Les interactions gène-environnement sont étudiées pour mieux comprendre divers phénomènes. En épidémiologie génétique , les interactions gène-environnement sont utiles pour comprendre certaines maladies . Parfois, la sensibilité aux facteurs de risque environnementaux pour une maladie est héritée plutôt que la maladie elle-même étant héritée. Les individus ayant des génotypes différents sont affectés différemment par l'exposition aux mêmes facteurs environnementaux, et donc les interactions gène-environnement peuvent entraîner différents phénotypes de maladie. Par exemple, l'exposition au soleil a une plus grande influence sur le risque de cancer de la peau chez les humains à la peau claire que chez les personnes à la peau plus foncée .

Ces interactions sont d'un intérêt particulier pour les épidémiologistes génétiques pour prédire les taux de maladie et les méthodes de prévention en ce qui concerne la santé publique. Le terme est également utilisé par les psychobiologistes du développement pour mieux comprendre le développement individuel et évolutif.

Les débats entre nature et culture supposent que la variation d'un trait est principalement due à des différences génétiques ou à des différences environnementales. Cependant, l'opinion scientifique actuelle soutient que ni les différences génétiques ni les différences environnementales ne sont les seules responsables de la production de variations phénotypiques, et que pratiquement tous les traits sont influencés par les différences génétiques et environnementales.

L'analyse statistique des différences génétiques et environnementales contribuant au phénotype devrait être utilisée pour confirmer ces interactions gène-environnement. En génétique du développement, une interaction causale suffit à confirmer les interactions gène-environnement.

Histoire de la définition

L'histoire de la définition de l'interaction gène-environnement remonte aux années 1930 et reste un sujet de débat aujourd'hui. Le premier débat a eu lieu entre Ronald Fisher et Lancelot Hogben . Fisher a cherché à éliminer l'interaction des études statistiques car il s'agissait d'un phénomène qui pouvait être éliminé en utilisant une variation d'échelle. Hogben pensait que l'interaction devait être étudiée au lieu d'être éliminée car elle fournissait des informations sur la causalité de certains éléments du développement.

Un argument similaire a fait face à plusieurs scientifiques dans les années 1970. Arthur Jensen a publié l'étude « Dans quelle mesure pouvons-nous augmenter le QI et la réussite scolaire ? », qui, parmi de nombreuses critiques, a également été contestée par les scientifiques Richard Lewontin et David Layzer . Lewontin et Layzer ont soutenu que pour conclure aux mécanismes causaux, l'interaction gène-environnement ne pouvait pas être ignorée dans le contexte de l'étude tandis que Jensen a défendu que l'interaction était un phénomène purement statistique et non lié au développement.

À peu près à la même époque, Kenneth J. Rothman a soutenu l'utilisation d'une définition statistique de l'interaction tandis que les chercheurs Kupper et Hogan pensaient que la définition et l'existence de l'interaction dépendaient du modèle utilisé.

Les critiques les plus récentes ont été suscitées par les études de Moffitt et Caspi sur le 5-HTTLPR et le stress et son influence sur la dépression. Contrairement aux débats précédents, Moffitt et Caspi utilisaient maintenant l'analyse statistique pour prouver qu'une interaction existait et pouvait être utilisée pour découvrir les mécanismes d'un trait de vulnérabilité. La controverse est venue de Zammit, Owen et Lewis qui ont réitéré les préoccupations de Fisher selon lesquelles l'effet statistique n'était pas lié au processus de développement et ne serait pas reproductible avec une différence d'échelle.

Définitions

Il existe aujourd'hui deux conceptions différentes de l'interaction gène-environnement. Tabery les a appelés interaction biométrique et développementale , tandis que Sesardic utilise les termes interaction statistique et de bon sens .

La conception biométrique (ou statistique) trouve son origine dans les programmes de recherche qui cherchent à mesurer les proportions relatives des contributions génétiques et environnementales à la variation phénotypique au sein des populations. L'interaction biométrique gène-environnement est particulièrement courante en génétique des populations et en génétique comportementale . Toute interaction entraîne la rupture de l'additivité des principaux effets de l'hérédité et de l'environnement, mais la question de savoir si une telle interaction est présente dans des contextes particuliers est une question empirique. L'interaction biométrique est pertinente dans le contexte de la recherche sur les différences individuelles plutôt que dans le contexte du développement d'un organisme particulier.

L'interaction développement gène-environnement est un concept plus couramment utilisé par les généticiens du développement et les psychobiologistes du développement . L'interaction développementale n'est pas considérée simplement comme un phénomène statistique. Que l'interaction statistique soit présente ou non, l'interaction développementale se manifeste dans tous les cas par l'interaction causale des gènes et des environnements dans la production du phénotype d'un individu.

Modèles épidémiologiques de GxE

En épidémiologie, les modèles suivants peuvent être utilisés pour regrouper les différentes interactions entre gène et environnement.

Le modèle A décrit un génotype qui augmente le niveau d'expression d'un facteur de risque mais ne provoque pas la maladie elle-même. Par exemple, le gène PKU entraîne des niveaux de phénylalanine plus élevés que la normale, ce qui à son tour provoque un retard mental.

Le facteur de risque dans le modèle B en revanche a un effet direct sur la susceptibilité à la maladie qui est amplifiée par la susceptibilité génétique. Le modèle C représente l'inverse, où la susceptibilité génétique affecte directement la maladie tandis que le facteur de risque amplifie cet effet. Dans chaque situation indépendante, le facteur affectant directement la maladie peut provoquer la maladie par lui-même.

Le modèle D diffère car aucun des facteurs dans cette situation ne peut affecter le risque de maladie, cependant, lorsque la susceptibilité génétique et le facteur de risque sont présents, le risque est accru. Par exemple, le gène du déficit en G6PD, lorsqu'il est associé à la consommation de fèves, entraîne une anémie hémolytique. Cette maladie ne survient pas chez les personnes qui mangent des fèves et n'ont pas de déficit en G6PD ni chez les personnes déficientes en G6PD qui ne mangent pas de fèves.

Enfin, le modèle E décrit un scénario dans lequel le facteur de risque environnemental et la susceptibilité génétique peuvent tous deux influencer individuellement le risque de maladie. Lorsqu'ils sont combinés, cependant, l'effet sur le risque de maladie diffère.

Les modèles sont limités par le fait que les variables sont binaires et ne prennent donc pas en compte les scénarios de variables polygéniques ou à échelle continue.

Méthodes d'analyse

Conceptions génétiques traditionnelles

Études d'adoption

Des études sur l'adoption ont été utilisées pour déterminer dans quelle mesure les individus adoptés sont similaires à leurs parents biologiques avec lesquels ils ne partageaient pas le même environnement. De plus, les personnes adoptées sont comparées à leur famille adoptive en raison de la différence de gènes mais d'environnement partagé. Par exemple, une étude sur l'adoption a montré que les hommes suédois ayant des environnements d'adoption défavorisés et une prédisposition génétique étaient plus susceptibles d'abuser de l'alcool.

Études jumelles

En utilisant des jumeaux monozygotes , les effets de différents environnements sur des génotypes identiques ont pu être observés. Des études ultérieures exploitent les techniques de modélisation biométrique pour inclure les comparaisons de jumeaux dizygotes afin de déterminer en fin de compte les différents niveaux d'expression des gènes dans différents environnements.

Études familiales

La recherche familiale se concentre sur la comparaison de témoins à faible risque avec des enfants à risque élevé afin de déterminer l'effet environnemental sur des sujets présentant différents niveaux de risque génétique. Par exemple, une étude danoise sur les enfants à haut risque dont les mères souffraient de schizophrénie a montré que les enfants sans tuteur stable étaient associés à un risque accru de schizophrénie.

Analyses moléculaires

Interaction avec des gènes uniques

La méthode souvent utilisée pour détecter les interactions gène-environnement consiste à étudier l'effet d'une variation d'un seul gène ( gène candidat ) sur un environnement particulier. Les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) sont comparés à des facteurs d'exposition binaires simples pour déterminer les effets.

Des études candidates telles que celles-ci nécessitent des hypothèses biologiques solides qui sont actuellement difficiles à sélectionner étant donné la faible compréhension des mécanismes biologiques qui conduisent à un risque plus élevé.

Ces études sont également souvent difficiles à reproduire en raison de la petite taille des échantillons, ce qui entraîne généralement des résultats contestés.

La nature polygénique des phénotypes complexes suggère que les études sur un seul candidat pourraient être inefficaces pour déterminer les divers effets à plus petite échelle du grand nombre de variantes génétiques influentes.

Interaction avec plusieurs gènes

Étant donné que le même facteur environnemental pourrait interagir avec plusieurs gènes, une approche polygénique peut être adoptée pour analyser les interactions GxE. Un score polygénique est généré à l'aide des allèles associés à un trait et de leurs poids respectifs en fonction de l'effet et examiné en combinaison avec l'exposition environnementale. Bien que cette méthode de recherche soit encore précoce, elle est compatible avec les troubles psychiatriques. En raison du chevauchement des endophénotypes parmi les troubles, cela suggère que les résultats des interactions gène-environnement sont applicables à divers diagnostics.

Études d'association à l'échelle du génome et études d'interaction à l'échelle du génome

Une approche d'analyse d'interaction à l'échelle du génome (GEWIS) examine l'interaction entre l'environnement et un grand nombre de SNP indépendants. Une approche efficace de cette étude globale se déroule en deux étapes où le génome est d'abord filtré à l'aide de tests au niveau des gènes et d'analyses d'ensembles de gènes basées sur les voies. La deuxième étape utilise les SNP avec association G–E et teste l'interaction.

L'hypothèse de susceptibilité différentielle a été réaffirmée par des approches à l'échelle du génome.

Controverses

Manque de réplication

Une préoccupation particulière avec les études d'interaction gène-environnement est le manque de reproductibilité. Des études de traits particulièrement complexes ont fait l'objet d'un examen minutieux pour produire des résultats qui ne peuvent pas être reproduits. Par exemple, des études sur le gène 5-HTTLPR et le stress entraînant un risque modifié de dépression ont eu des résultats contradictoires.

Une explication possible derrière les résultats incohérents est l'utilisation intensive de tests multiples. Il est suggéré que des études produisent des résultats inexacts en raison de l'étude de plusieurs phénotypes et de facteurs environnementaux dans des expériences individuelles.

Modèle additif vs multiplicatif

Il existe deux modèles différents pour l'échelle de mesure qui permet de déterminer si l'interaction gène-environnement existe dans un contexte statistique. Il existe un désaccord sur l'échelle à utiliser. Dans ces analyses, si les variables combinées correspondent à l'un ou l'autre des modèles, il n'y a alors aucune interaction. Les effets combinés doivent être soit plus importants pour un résultat synergique, soit moins que pour un résultat antagoniste. Le modèle additif mesure les différences de risque tandis que le modèle multiplicatif utilise des ratios pour mesurer les effets. Il a été suggéré que le modèle additif convient mieux à la prédiction du risque de maladie dans une population, tandis qu'un modèle multiplicatif est plus approprié pour l'étiologie de la maladie.

L'épigénétique est un exemple de mécanisme sous-jacent des effets gène-environnement, cependant, elle ne permet pas de conclure si les effets environnementaux sont additifs, multiplicatifs ou interactifs.

Gène "×" environnement "×" interactions environnement

De nouvelles études ont également révélé l'effet interactif de plusieurs facteurs environnementaux. Par exemple, un enfant avec un environnement de mauvaise qualité serait plus sensible à un environnement pauvre à l'âge adulte, ce qui a finalement conduit à des scores de détresse psychologique plus élevés. Cela représente une interaction à trois voies Gene x Environnement x Environnement. La même étude suggère d'adopter une approche de parcours de vie pour déterminer la sensibilité génétique aux influences environnementales dans le cadre des maladies mentales.

Importance médicale

Les médecins souhaitent savoir si la maladie peut être prévenue en réduisant l'exposition aux risques environnementaux. Certaines personnes sont porteuses de facteurs génétiques qui confèrent une susceptibilité ou une résistance à un certain trouble dans un environnement particulier. L'interaction entre les facteurs génétiques et le stimulus environnemental est ce qui entraîne le phénotype de la maladie. Il peut y avoir des avantages significatifs pour la santé publique à utiliser les interactions gène par environnement pour prévenir ou guérir la maladie.

La réponse d'un individu à un médicament peut résulter de diverses interactions gène-environnement. Par conséquent, l'importance clinique de la pharmacogénétique et des interactions gène-environnement vient de la possibilité que la génomique, ainsi que les informations environnementales, permettront des prédictions plus précises de la réponse médicamenteuse d'un individu. Cela permettrait aux médecins de sélectionner plus précisément un certain médicament et un certain dosage pour obtenir une réponse thérapeutique chez un patient tout en minimisant les effets secondaires et les réactions indésirables aux médicaments . Cette information pourrait également aider à prévenir les coûts de soins de santé associés aux effets indésirables des médicaments et à la prescription incommode de médicaments à des patients qui n'y répondront probablement pas.

De la même manière, un individu peut réagir différemment à d'autres stimuli, facteurs ou défis environnementaux en fonction de différences génétiques ou d'allèles spécifiques. Ces autres facteurs comprennent l'alimentation et les nutriments spécifiques contenus dans l'alimentation, l'activité physique, la consommation d'alcool et de tabac, le sommeil (heure du coucher, durée) et l'une des nombreuses expositions (ou exposomes ), y compris les toxines, les polluants, la lumière du soleil (latitude nord –au sud de l'équateur), parmi tant d'autres. Le régime, par exemple, est modifiable et a un impact significatif sur une multitude de maladies cardiométaboliques, notamment les maladies cardiovasculaires, les maladies coronariennes, les maladies coronariennes, le diabète de type 2 , l' hypertension , les accidents vasculaires cérébraux , l'infarctus du myocarde et la stéatose hépatique non alcoolique. En clinique, les risques généralement évalués de ces conditions comprennent les lipides sanguins (triglycérides et HDL, LDL et cholestérol total), les traits glycémiques (glucose et insuline plasmatiques, HOMA-IR, fonction des cellules bêta comme HOMA-BC), l'anthropométrie de l'obésité (IMC /obésité, adiposité, poids corporel, tour de taille, rapport taille-hanches), mesures vasculaires (tension artérielle diastolique et systolique) et biomarqueurs de l'inflammation. Les interactions gène-environnement peuvent moduler les effets indésirables d'un allèle qui confère un risque accru de maladie, ou peuvent exacerber la relation génotype-phénotype et augmenter le risque, d'une manière souvent appelée nutrigénétique . Un catalogue de variantes génétiques qui s'associent à ces phénotypes cardiométaboliques et apparentés et modifiés par des facteurs environnementaux communs est disponible.

À l'inverse, une étude de la maladie utilisant le cancer du sein, le diabète de type 2 et la polyarthrite rhumatoïde montre que l'inclusion des interactions GxE dans un modèle de prédiction des risques n'améliore pas l'identification des risques.

Exemples

Nombre moyen de poils en °C

Chez la drosophile : Un exemple classique d'interaction gène-environnement a été réalisé sur la drosophile par Gupta et Lewontin en 1981. Dans leur expérience, ils ont démontré que le nombre moyen de poils sur la drosophile pouvait varier avec les changements de température. Comme le montre le graphique de droite, différents génotypes ont réagi différemment à l'évolution de l'environnement. Chaque ligne représente un génotype donné, et la pente de la ligne reflète l'évolution du phénotype (nombre de poils) avec l'évolution de la température. Certains individus avaient une augmentation du nombre de poils avec l'augmentation de la température tandis que d'autres avaient une forte diminution du nombre de poils avec l'augmentation de la température. Cela a montré que les normes de réaction n'étaient pas parallèles pour ces mouches, prouvant que des interactions gène-environnement existent.
Chez les plantes : Une approche très intéressante des stratégies d'interaction génotype-environnement est son utilisation dans la sélection de cultivars de canne à sucre adaptés à différents environnements. Dans cet article, ils ont analysé vingt génotypes de canne à sucre cultivés dans huit endroits différents sur deux cycles de culture pour identifier des méga-environnements liés à un rendement de canne plus élevé, mesuré en tonnes de canne par hectare (TCH) et en pourcentage de saccharose (Pol% canne) à l'aide de biplot modèles GEI multivariés. Les auteurs ont ensuite créé une nouvelle stratégie pour étudier les deux variables de rendement dans une stratégie couplée à double sens, même si les résultats ont montré une corrélation négative moyenne. Grâce à l'analyse de coinertie, il a été possible de déterminer les génotypes les mieux adaptés pour les deux variables de rendement dans tous les environnements. L'utilisation de ces nouvelles stratégies telles que la coinertie dans le GEI s'est avérée être un excellent complément d'analyse à AMMI et GGE, en particulier lorsque l'amélioration du rendement implique plusieurs variables de rendement. Sept plantes d'achillée millefeuille génétiquement distinctes ont été recueillies et trois boutures prélevées sur chaque plante. Une bouture de chaque génotype a été plantée respectivement à basse, moyenne et haute altitude. Lorsque les plantes ont mûri, aucun génotype n'a poussé mieux à toutes les altitudes, et à chaque altitude, les sept génotypes se sont comportés différemment. Par exemple, un génotype est devenu le plus grand à l'altitude moyenne mais n'a atteint qu'une hauteur moyenne aux deux autres altitudes. Les meilleurs cultivateurs à basse et haute altitude poussent mal à moyenne altitude. L'altitude moyenne a produit les pires résultats globaux, mais a quand même donné un échantillon de grande taille et deux échantillons de taille moyenne. L'altitude a eu un effet sur chaque génotype, mais pas au même degré ni de la même manière. Une population biparentale de sorgho a été cultivée à plusieurs reprises dans sept emplacements géographiques différents au cours des années. Un groupe de génotypes nécessite des degrés-jours de croissance (GDD) similaires pour fleurir dans tous les environnements, tandis qu'un autre groupe de génotypes a besoin de moins de GDD dans certains environnements, mais plus de GDD dans différents environnements pour fleurir. Les modèles complexes de temps de floraison sont attribués à l'interaction des principaux gènes de temps de floraison ( Ma ₁ , Ma ₆ , FT , ELF3 ) et à un facteur environnemental explicite, le temps photothermique (PTT) capturant l'interaction entre la température et la photopériode.
La phénylcétonurie (PCU) est une maladie génétique humaine causée par des mutations d'un gène codant pour une enzyme hépatique particulière. En l'absence de cette enzyme, un acide aminé connu sous le nom de phénylalanine n'est pas converti en l'acide aminé suivant dans une voie biochimique , et donc trop de phénylalanine passe dans le sang et d'autres tissus. Cela perturbe le développement du cerveau, entraînant un retard mental et d'autres problèmes. La PCU affecte environ 1 nourrisson sur 15 000 aux États-Unis. Cependant, la plupart des nourrissons atteints ne grandissent pas avec des facultés affaiblies en raison d'un programme de dépistage standard utilisé aux États-Unis et dans d'autres sociétés industrialisées. Les nouveau-nés ayant des taux élevés de phénylalanine dans le sang peuvent être soumis à un régime spécial sans phénylalanine. S'ils suivent ce régime tout de suite et s'y maintiennent, ces enfants évitent les effets sévères de la PCU. Cet exemple montre qu'un changement d'environnement (baisse de la consommation de phénylalanine) peut affecter le phénotype d'un trait particulier, démontrant une interaction gène-environnement.
Un polymorphisme nucléotidique unique rs1800566 dans la NAD(P)H Quinone Déshydrogénase 1 (NQO1) modifie le risque d'asthme et de lésions pulmonaires générales lors de l'interaction avec les polluants NOx, chez les individus porteurs de cette mutation.
Un polymorphisme fonctionnel du promoteur du gène de la monoamine oxydase A (MAOA) peut modérer l'association entre un traumatisme précoce et un risque accru de violence et de comportement antisocial . Une faible activité MAOA est un facteur de risque important de comportement agressif et antisocial chez les adultes qui déclarent avoir été victimisés dans leur enfance. Les personnes qui ont été maltraitées dans leur enfance mais qui ont un génotype conférant des niveaux élevés d'expression de MAOA sont moins susceptibles de développer des symptômes de comportement antisocial. Ces résultats doivent cependant être interprétés avec prudence, car les études d'association de gènes sur des traits complexes sont connues pour être très difficiles à confirmer.
Dans les œufs de drosophile :

Temps de développement des œufs par température

Contrairement aux exemples susmentionnés, la durée du développement des œufs chez la drosophile en fonction de la température démontre l'absence d'interactions gène-environnement. Le graphique ci-joint montre des normes de réaction parallèles pour une variété de mouches drosophiles individuelles , montrant qu'il n'y a pas d'interaction gène-environnement entre les deux variables. En d'autres termes, chaque génotype répond de manière similaire à l'environnement changeant produisant des phénotypes similaires. Pour tous les génotypes individuels, le temps moyen de développement des œufs diminue avec l'augmentation de la température. L'environnement influence chacun des génotypes de la même manière prévisible.

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