Particule de ribonucléoprotéine hétérogène - Heterogeneous ribonucleoprotein particle

Les ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes ( hnRNP ) sont des complexes d' ARN et de protéines présents dans le noyau cellulaire pendant la transcription du gène et la modification post-transcriptionnelle subséquente de l'ARN nouvellement synthétisé (pré-ARNm). La présence des protéines liées à une molécule de pré-ARNm sert de signal que le pré-ARNm n'est pas encore complètement traité et donc pas prêt à être exporté vers le cytoplasme . Étant donné que la plupart des ARN matures sont exportés du noyau relativement rapidement, la plupart des protéines de liaison à l' ARN dans le noyau existent sous forme de particules de ribonucléoprotéines hétérogènes. Après l'épissage, les protéines restent liées aux introns épissés et les ciblent pour la dégradation.

Les hnRNP font également partie intégrante de la sous-unité 40s du ribosome et sont donc importants pour la traduction de l'ARNm dans le cytoplasme. Cependant, les hnRNPs ont également leurs propres séquences de localisation nucléaire (NLS) et se trouvent donc principalement dans le noyau. Bien qu'il soit connu que quelques hnRNP font la navette entre le cytoplasme et le noyau, la microscopie par immunofluorescence avec des anticorps spécifiques de hnRNP montre une localisation nucléoplasmique de ces protéines avec peu de coloration dans le nucléole ou le cytoplasme. Ceci est probablement dû à son rôle majeur dans la liaison aux ARN nouvellement transcrits. La microscopie immunoélectronique à haute résolution a montré que les hnRNP se localisent principalement dans les régions frontalières de la chromatine , où elles ont accès à ces ARN naissants.

Les protéines impliquées dans les complexes hnRNP sont collectivement appelées ribonucléoprotéines hétérogènes. Ils comprennent la protéine K et la protéine de liaison au tractus polypyrimidine (PTB), qui est régulée par la phosphorylation catalysée par la protéine kinase A et est responsable de la suppression de l'épissage de l'ARN au niveau d'un exon particulier en bloquant l'accès du spliceosome au tractus polypyrimidine . Les hnRNP sont également responsables du renforcement et de l'inhibition des sites d'épissage en rendant ces sites plus ou moins accessibles au spliceosome. Les interactions coopératives entre les hnRNP attachés peuvent encourager certaines combinaisons d'épissage tout en inhibant d'autres.

Rôle dans le cycle cellulaire et les dommages à l'ADN

Les hnRNP affectent plusieurs aspects du cycle cellulaire en recrutant, en épissant et en co-régulant certaines protéines de contrôle du cycle cellulaire. Une grande partie de l'importance des hnRNP pour le contrôle du cycle cellulaire est mise en évidence par son rôle d'oncogène, dans lequel une perte de ses fonctions entraîne divers cancers courants. Souvent, une mauvaise régulation par les hnRNPs est due à des erreurs d'épissage, mais certains hnRNPs sont également responsables du recrutement et du guidage des protéines elles-mêmes, plutôt que de simplement traiter les ARN naissants.

BRCA1

hnRNP C est un régulateur clé des gènes BRCA1 et BRCA2 . En réponse aux rayonnements ionisants, hnRNP C se localise partiellement sur le site des dommages à l'ADN et, lorsqu'il est épuisé, la progression en phase S de la cellule est altérée. De plus, les niveaux de BRCA1 et BRCA2 chutent lorsque hnRNP C est perdu. BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs cruciaux qui sont fortement impliqués dans les cancers du sein lorsqu'ils sont mutés. BRCA1 en particulier provoque l' arrêt du cycle cellulaire G2/M en réponse à des dommages à l'ADN via la cascade de signalisation CHEK1 . hnRNP C est important pour l'expression correcte d'autres gènes suppresseurs de tumeurs, notamment RAD51 et BRIP1. Grâce à ces gènes, hnRNP est nécessaire pour induire l'arrêt du cycle cellulaire en réponse aux dommages causés à l'ADN par les rayonnements ionisants .

HER2

HER2 est surexprimé dans 20 à 30 % des cancers du sein et est généralement associé à un mauvais pronostic. Il s'agit donc d'un oncogène dont les variantes épissées différemment se sont avérées avoir des fonctions différentes. Il a été démontré que la suppression de hnRNP H1 augmentait la quantité d'un variant oncogène Δ16HER2. HER2 est un régulateur en amont des cyclines D1 et p27, et sa surexpression conduit à la dérégulation du point de contrôle G1/S .

p53

Les hnRNP jouent également un rôle dans la réponse aux dommages à l'ADN en coordination avec p53 . hnRNP K est rapidement induit après des dommages à l'ADN par des rayonnements ionisants. Il coopère avec p53 pour induire l'activation des gènes cibles de p53, activant ainsi les points de contrôle du cycle cellulaire. p53 lui-même est un gène suppresseur de tumeur important parfois connu sous l'épithète « le gardien du génome ». L'association étroite de hnRNP K avec p53 démontre son importance dans le contrôle des dommages à l'ADN.

p53 régule un grand groupe d'ARN qui ne sont pas traduits en protéines, appelés grands ARN intergéniques non codants ( lincRNAs ). La suppression des gènes p53 est souvent effectuée par un certain nombre de ces lincARN, qui à leur tour agissent via hnRNP K. Par le biais d'interactions physiques avec ces molécules, hnRNP K cible les gènes et transmet la régulation de p53, agissant ainsi comme un élément clé. répresseur dans la voie transcriptionnelle dépendante de p53.

Les fonctions

hnRNP sert une variété de processus dans la cellule, dont certains incluent :

  1. Empêcher le repliement du pré-ARNm dans des structures secondaires pouvant inhiber ses interactions avec d'autres protéines.
  2. Association possible avec l'appareil d'épissage.
  3. Transport de l'ARNm hors du noyau.

L'association d'une molécule de pré-ARNm avec une particule de hnRNP empêche la formation de structures secondaires courtes dépendantes de l'appariement de bases de régions complémentaires, rendant ainsi le pré-ARNm accessible pour des interactions avec d'autres protéines.

Règlement CD44

Il a été démontré que hnRNP régule CD44 , une glycoprotéine de surface cellulaire , par le biais de mécanismes d'épissage. Le CD44 est impliqué dans les interactions cellule-cellule et joue un rôle dans l'adhésion et la migration cellulaires. L'épissage de CD44 et les fonctions des isoformes résultantes sont différentes dans les cellules cancéreuses du sein, et lorsqu'il est renversé, hnRNP réduit à la fois la viabilité cellulaire et le caractère invasif.

télomères

Plusieurs hnRNP interagissent avec les télomères , qui protègent les extrémités des chromosomes de la détérioration et sont souvent associés à la longévité cellulaire. hnRNP D s'associe à la région répétée riche en G des télomères, stabilisant éventuellement la région des structures secondaires qui inhiberaient la réplication des télomères.

Il a également été démontré que hnRNP interagit avec la télomérase , la protéine responsable de l'allongement des télomères et empêche leur dégradation. Les hnRNP C1 et C2 s'associent au composant ARN de la télomérase, ce qui améliore sa capacité à accéder au télomère.

Exemples

Les gènes humains codant pour des ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes comprennent :

Voir également

  • Messenger RNP : complexe entre l'ARNm et la ou les protéines présentes dans le noyau

Les références

Lectures complémentaires