Récepteur d'activation tueur - Killer activation receptor

Lorsqu'un KAR se lie aux molécules MICA et MICB à la surface d'une cellule infectée (ou d'une cellule tumorale), un KIR examine les niveaux de CMH de classe I de cette cellule cible. Si les niveaux de CMH de classe I sont suffisants, la destruction de la cellule ne se poursuit pas (à gauche), mais s'ils ne le sont pas, le signal de destruction se poursuit et la cellule est éliminée (à droite).

Les récepteurs d'activation tueur (KAR) sont des récepteurs exprimés sur la membrane plasmique des cellules Natural Killer ( cellules NK ). KAR travaillent ensemble avec les récepteurs inhibiteurs ( en abrégé KIR dans le texte), qui les inactivent afin de réguler les fonctions des cellules NK sur hébergées ou transformées cellules . Ces deux types de récepteurs spécifiques ont en commun certaines caractéristiques morphologiques, comme le fait d'être des protéines transmembranaires . Les similitudes se trouvent spécialement dans les domaines extracellulaires et les différences ont tendance à se situer dans les domaines intracellulaires . Les KAR et les KIR peuvent avoir des motifs activateurs ou inhibiteurs contenant de la tyrosine dans la partie intracellulaire de la molécule réceptrice (ils sont appelés ITAM et ITIM ).

Au début, on pensait qu'il n'y avait qu'un seul KAR et un seul KIR (modèle à deux récepteurs). Au cours de la dernière décennie, de nombreux KAR et KIR différents, tels que NKp46 ou NKG2D , ont été découverts (modèle à signaux opposés). NKG2D est activé par les ligands de surface cellulaire MICA et ULBP2 .

Il y a une confusion malheureuse au sujet de l' acronyme KIR . Le terme KIR a commencé à être utilisé parallèlement à la fois pour les récepteurs de type immunoglobuline (KIR) et pour les récepteurs inhibiteurs Killer. Les récepteurs de type immunoglobuline des cellules Killer impliquent à la fois des récepteurs activateurs et inhibiteurs. Récepteurs inhibiteurs-cellules tueuses impliquent à la fois immunoglobuline récepteurs et type C lectine-like receptors .

Morphologie

Il existe deux types différents de récepteurs de surface qui sont responsables du déclenchement de la cytotoxicité naturelle médiée par les NK : les NK KAR (signifiant : Killer Activation Receptors) et les NK KIR (signifiant : Killer Inhibitory Receptors). De tels récepteurs ont une large spécificité de liaison et, par conséquent, sont capables de diffuser des signaux opposés. C'est l'équilibre entre ces signaux concurrents qui détermine si oui ou non l' activité cytotoxique de la cellule NK doit démarrer.

Les KAR et les KIR étant des récepteurs ayant des effets antagonistes sur les cellules NK, ils ont en commun certaines caractéristiques structurelles. Premièrement, les deux sont généralement des protéines transmembranaires . En dehors de cela, les domaines extracellulaires de ces protéines ont tendance à avoir des caractéristiques moléculaires similaires et sont responsables de la reconnaissance des ligands .

Lorsque le ligand se lie au KAR, les ITAM dans la queue cytoplasmique du récepteur sont phosphorylés par la kinase PTK et le signal de transduction a lieu. La molécule de signalisation accessoire CD3ζ et la protéine adaptatrice DAP10 ou DAP12 ont été simplifiées pour une meilleure compréhension.

Par conséquent, les fonctions opposées de ces récepteurs doivent être attribuées à des différences dans leurs domaines intracellulaires. Les protéines KAR possèdent des résidus transmembranaires chargés positivement et de courtes queues cytoplasmiques qui contiennent peu de domaines de signalisation intracellulaires. En revanche, les protéines KIR ont généralement de longues queues cytoplasmiques.

Comme les chaînes qui forment les KAR ne sont pas capables de médier une transduction de signal de manière isolée, une caractéristique commune de ces récepteurs est la présence de sous-unités liées de manière non covalente qui contiennent des motifs d'activation à base de tyrosine (ITAM) d'immunorécepteurs dans leurs queues cytoplasmiques. Les ITAM sont composés d'une séquence conservée d' acides aminés , comprenant deux éléments Tyr-xx-Leu/Ile (où x est n'importe quel acide aminé) séparés par six à huit résidus d'acides aminés. Lorsque la liaison d'un ligand d'activation à un complexe de récepteur d'activation se produit, les résidus tyrosine dans les ITAM de la chaîne associée sont phosphorylés par des kinases et un signal qui favorise la cytotoxicité naturelle est transmis à l'intérieur de la cellule NK. Par conséquent, les ITAM sont impliqués dans la facilitation de la transduction du signal. Ces sous-unités sont en outre composées d'une molécule de signalisation accessoire telle que CD3ζ , la chaîne γc, ou l'une des deux protéines adaptatrices appelées DAP10 et DAP12 . Toutes ces molécules possèdent des domaines transmembranaires chargés négativement .

Une caractéristique commune des membres de tous les KIR est la présence de motifs d'inhibition à base de tyrosine immunorécepteurs (ITIM) dans leurs queues cytoplasmiques. Les ITIM sont composés de la séquence Ile/Val/Leu/Ser-x-Tyr-xx-Leu/Val, où x désigne tout acide aminé. Ces derniers sont essentiels aux fonctions de signalisation de ces molécules. Lorsqu'un récepteur inhibiteur est stimulé par la liaison du CMH de classe I , les kinases et les phosphatases sont recrutées dans le complexe récepteur. C'est ainsi que les ITIM contrecarrent l'effet des kinases initiées par l'activation des récepteurs et parviennent à inhiber la transduction du signal au sein de la cellule NK.

Les types

Suivant le critère de la structure, les KAR se retrouvent dans trois groupes différents. Le premier groupe de récepteurs où les KAR sont inclus s'appelle les récepteurs naturels de cytotoxicité (NCR), et il ne comprend que les récepteurs d'activation. Les deux autres classes sont : Natural Killer Group 2 ( NKG2 ), qui regroupe les récepteurs d'activation et d'inhibition (dans cet article, nous ne décrirons que NKG2 avec un rôle activateur), et certains KIR qui, exceptionnellement, n'ont pas de rôle inhibiteur .

Les trois récepteurs qui sont inclus dans la classe NCR sont NKp46, NKp44 et NKp30 . La structure cristalline de NKp46, qui est représentative des trois NCR, a été déterminée. Il possède deux domaines d' immunoglobuline en C2 et il est probable que le site de liaison de son ligand soit proche de la charnière interdomaine.

Deux récepteurs de classe NKG2 sont NKG2D, considéré comme le récepteur NKG2 le plus important et le mieux étudié, et CD94/NKG2C. NKG2D, qui ne se lie pas au CD94 , est un récepteur homodimérique de type lectine . D'autre part, CD94/NKG2C consiste en un complexe formé par la protéine CD94, qui est une molécule de lectine de type C liée à la protéine NKG2C. Cette molécule peut se lier à cinq classes de NKG2 (A, B, C, E et H), mais l'union peut déclencher une réponse d'activation ou d'inhibition, selon la molécule NKG2 (CD94/NKG2A, par exemple, est un complexe inhibiteur ).

Il est important de mentionner que la plupart des KIR ont une fonction inhibitrice, qui a été généralisée dans cet article, mais il existe également quelques KIR qui ont un rôle activateur. L'un de ces KIR activateurs est KIR2DS1 , qui a une structure de type Ig, comme les KIR en général.

Enfin, il y a CD16 , un récepteur Fc de faible affinité (FcγRIII) qui contient des sites de N-glycosylation ; c'est donc une glycoprotéine .

Les récepteurs d'activation tueur sont associés à la signalisation des chaînes intracellulaires. En effet, ces domaines intracellulaires déterminent les fonctions opposées d'activation et d'inhibition des récepteurs. Les récepteurs d'activation sont associés à une molécule de signalisation accessoire (par exemple, CD3ζ) ou à une protéine adaptatrice, qui peut être DAP10 ou DAP12 . Toutes ces molécules de signalisation contiennent des motifs activés à base d'immunorécepteurs à base de tyrosine (ITAM), qui sont phosphorylés et facilitent par conséquent la transduction du signal.

Chacun de ces récepteurs possède un ligand spécifique, bien que certains récepteurs appartenant à la même classe, comme le NCR, reconnaissent des molécules similaires.

Physiologie

Comme nous l'avons mentionné précédemment, les cellules tueuses naturelles peuvent remplir correctement leur fonction grâce à deux types de récepteurs : les récepteurs d'activation de tueur (KAR) et les récepteurs d'inhibition de tueur (KIR). Les deux types de récepteurs agissent ensemble pour activer ou non la cellule Natural Killer en suivant le modèle des signaux opposés.

Les KAR peuvent détecter un type spécifique de molécules : le MICA et le MICB . Ces molécules sont dans le CMH de classe I des cellules humaines et elles sont liées au stress cellulaire : c'est pourquoi le MICA et le MICB apparaissent dans les cellules infectées ou transformées mais ils sont peu fréquents dans les cellules saines. Les KAR reconnaissent le MICA et le MICB lorsqu'ils sont dans une proportion énorme et se fiancent. Cet engagement active la cellule tueuse naturelle pour attaquer les cellules transformées ou infectées. Cette action peut se faire de différentes manières. La NK peut tuer directement la cellule hébergée, elle peut le faire en séparant les cytokines , l' IFN-β et l' IFN-α , ou en faisant les deux.

De plus, il existe d'autres ligands moins courants, comme les domaines glucidiques , qui sont reconnus par un groupe de récepteurs : les lectines de type C (ainsi nommées car elles possèdent des domaines de reconnaissance des glucides dépendants du calcium ).

En plus des lectines, il existe d'autres molécules impliquées dans l'activation de NK. Ces protéines supplémentaires sont : CD2 et CD16. Le dernier fonctionne dans la reconnaissance médiée par les anticorps.

Enfin, il existe un groupe de protéines qui sont liées à l'activation d'une manière inconnue. Ce sont NKp30, Nkp44 et Nkp46.

Pour récapituler, ces ligands activent la NK, comme nous l'avons expliqué. Cependant, avant l'activation, les Killer Inhibition Receptors (KIR) reconnaissent certaines molécules dans le CMH de classe I de la cellule hébergée et s'engagent avec elles. Ces molécules sont typiques des cellules saines mais certaines de ces molécules sont réprimées dans les cellules infectées ou transformées. Pour cette raison, lorsque la cellule hébergée est réellement infectée, la proportion de KAR engagés avec des ligands est supérieure à la proportion de KIR engagés avec des molécules MHC I. Lorsque cela se produit, le NK est activé et la cellule hébergée est détruite. D'un autre côté, s'il y a plus de KIR engagés avec des molécules du CMH de classe I que de KAR engagés avec des ligands, la NK n'est pas activée et la cellule hébergée suspecte reste vivante. Pour conclure, il faut ajouter que chaque KAR a son KIR spécifique et qu'ils travaillent toujours ensemble. Par exemple, les récepteurs des lectines de type C sont inhibés par certains complexes CD94/NKG2.

KAR et KIR : leur rôle dans le cancer

Une façon par laquelle les cellules NK sont capables de faire la distinction entre les cellules normales et infectées ou transformées consiste à surveiller la quantité de molécules du CMH de classe I que les cellules ont à leur surface, à la fois dans une cellule infectée et dans une cellule tumorale, l'expression du CMH de classe I diminue.

Ce qui se passe dans les transformations malignes, c'est-à-dire les cancers , c'est qu'un Killer Activation Receptor (KAR), situé à la surface de la cellule NK, se fixe sur certaines molécules qui n'apparaissent que sur les cellules en situation de stress. Chez l'homme, ce KAR est appelé NKG2D et les molécules qu'il reconnaît MICA et MICB. Cette liaison fournit un signal qui incite la cellule NK à tuer la cellule cible .

Ensuite, les récepteurs inhibiteurs tueurs (KIR) examinent la surface de la cellule tumorale afin de déterminer les niveaux de molécules du CMH de classe I dont elle dispose. Si les KIR se lient suffisamment aux molécules du CMH de classe I, le « signal de destruction » est ignoré pour empêcher la destruction de la cellule. Contrairement à cela, si les KIR ne sont pas suffisamment engagés dans les molécules du CMH de classe I, la destruction de la cellule cible se poursuit.

Les références

Lectures complémentaires